Informação sobre medicina de consumo

4,5 Interações com outros medicamentos e outras formas de interações

Fluconazol é um inibidor do sistema citocromo P450, particularmente o CYP 2C e, em menor grau, as isoformas CYP 3A. A co-administração do fluconazol com alguns outros medicamentos metabolizados principalmente por estas isoformas P450 pode resultar em concentrações plasmáticas alteradas destes medicamentos que podem alterar os efeitos terapêuticos e/ou perfis de eventos adversos.
Interacção clínica ou potencialmente significativa entre o fluconazol e os seguintes agentes: benzodiazepinas de acção curta, cisapride, anticoagulantes tipo cumarina, ciclosporina, hidroclorotiazida, hipoglicemias orais, fenitoína, rifampicina, rifabutina, tacrolimus e teofilina. Estes são descritos em maior detalhe abaixo.

A exposição ao fluconazol é significativamente aumentada pela administração concomitante do seguinte agente.

Hidroclorotiazida.

A administração oral concomitante de 100 mg de Diflucan e 50 mg de hidroclorotiazida por 10 dias em voluntários normais resultou em um aumento de 41% em Cmax e um aumento de 43% na área sob a curva concentração versus tempo (AUC) de fluconazol, comparado ao Diflucan dado isoladamente. Em geral, as concentrações plasmáticas de fluconazol foram aproximadamente 3,26-6,52 micromol/L mais elevadas com diurético concomitante. Estas alterações são atribuíveis a uma redução líquida média de aproximadamente 20% na depuração renal de fluconazol.

A exposição ao fluconazol é significativamente reduzida pela administração concomitante do seguinte agente.

Rifampicina.

A administração de uma dose oral única de 200 mg de Diflucan após a administração de rifampicina crónica resultou numa redução de 25% na AUC e uma meia-vida 20% mais curta de fluconazol em voluntários normais. Dependendo das circunstâncias clínicas, um aumento da dose de fluconazol deve ser considerado quando administrado com rifampicina.

Interações farmacocinéticas pouco significativas que não requerem ajuste da dosagem.

Fármacos gastrointestinais.

Em voluntários normais em jejum, a absorção de Diflucan administrado oralmente não parece ser afetada por agentes que aumentam o pH gástrico. A administração de Diflucan em dose única (100 mg) com cimetidina (400 mg) resultou em uma redução de 13% na AUC e de 21% na Cmax de fluconazol. A administração de um antiácido contendo hidróxidos de alumínio e magnésio imediatamente antes de uma dose única de Diflucan (100 mg) não teve efeito na absorção ou eliminação do fluconazol.

Efeitos do fluconazol em outros medicamentos.

Fluconazol é um potente inibidor do citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 e 2C19 e um inibidor moderado do CYP3A4. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, há um risco de aumento da concentração plasmática de outros compostos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 co-administrados com fluconazol. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar essas combinações e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste 4 a 5 dias após a interrupção do tratamento com fluconazol devido à longa meia-vida do fluconazol (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Alfentanil.

Um estudo observou uma redução no volume de depuração e distribuição, bem como o prolongamento de t1/2 de alfentanil após tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de ação é a inibição do CYP3A4 pelo fluconazol. O ajuste da dosagem de alfentanil pode ser necessário.

Amitriptilina, nortriptilina.

Fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e nortriptilina. A 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser medidas no início da terapia combinada e após 1 semana. A dosagem de amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

Anfotericina B.

A administração simultânea de fluconazol e anfotericina B em ratos infectados normais e imunossuprimidos mostrou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica com Candida albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans, e antagonismo dos dois medicamentos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigatus. A importância clínica dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecida.

O uso concomitante dos seguintes agentes com fluconazol está contra-indicado.

Cisapride.

Fluconazol 200 mg diários aumentaram a CUA e Cmax do cisapride (20 mg quatro vezes ao dia) ambos após uma dose única (CUA aumentou 101% e Cmax aumentou 91%) e doses múltiplas (CUA aumentou 192% e Cmax aumentou 154%). Um prolongamento significativo no intervalo QTc foi registrado. Eventos cardíacos incluindo torsade de pointes foram relatados em pacientes que receberam fluconazol e cisapride concomitantemente. Na maioria destes casos, os pacientes parecem ter sido predispostos a arritmias ou tinham uma doença subjacente grave. A co-administração de fluconazol e cisapride está contra-indicada (ver Seção 4.3 Contraindicações).

Terfenadina.

Devido à ocorrência de disritmias cardíacas graves secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes que recebem antifúngicos azólicos em conjunto com terfenadina, estudos de interação foram realizados. Um estudo com uma dose diária de 200 mg de fluconazol falhou em demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Outro estudo com uma dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que o fluconazol tomado em doses de 400 mg/dia ou superiores aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomado concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses iguais ou superiores a 400 mg com terfenadina é contra-indicado. A coadministração de fluconazol em doses inferiores a 400 mg/dia com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorizada (ver Secção 4.3 Contra-indicações).

Astemizol.

A administração concomitante de fluconazol com astemizol pode diminuir a depuração do astemizol. O resultado do aumento das concentrações plasmáticas de astemizol pode levar ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contra-indicada (ver Seção 4.3 Contraindicações).

Pimozida.

Embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode resultar na inibição do metabolismo do pimozida. O aumento das concentrações plasmáticas de pimozida pode levar ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida é contra-indicada (ver Seção 4.3 Contraindicações).

Quinidina.

Embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com quinidina pode resultar na inibição do metabolismo de quinidina. O uso de quinidina tem sido associado ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e quinidina é contra-indicada.

Eritromicina.

O uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsade de pointes) e consequentemente morte súbita do coração. A coadministração de fluconazol e eritromicina é contra-indicada.
O uso concomitante que deve ser usado com cautela.

Amiodarona.

A administração concomitante de fluconazol com amiodarona pode aumentar o prolongamento do QT. Deve-se ter cuidado se o uso concomitante de fluconazol e amiodarona for necessário, notadamente com fluconazol em altas doses (800 mg).

Interacção do fluconazol com os seguintes agentes pode resultar em aumento da exposição a estes fármacos. Deve ser considerada uma monitorização cuidadosa e/ou ajuste da dosagem.

Anticoagulantes.

Recomenda-se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina em pacientes que recebem fluconazol e anticoagulantes de indanediona.

Benzodiazepinas (curto efeito).

Estudos em seres humanos relataram alterações na farmacocinética de midazolam e efeitos clínicos que dependem da dosagem e via de administração. Doses únicas de fluconazol 150 mg resultaram em aumentos modestos nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores após a administração oral de 10 mg que podem não ser clinicamente significativos. Em doses usadas para tratar micoses sistêmicas, fluconazol resultou em aumento substancial nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores após a administração oral de 7,5 mg, mas apenas modestos aumentos que provavelmente não são clinicamente significativos após infusão intravenosa de midazolam 0,05 mg/kg. Este efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após a administração oral de fluconazol do que com fluconazol administrado por via intravenosa. Tem havido relatos de sonolência e consciência perturbada em pacientes que tomam fluconazol para micoses sistêmicas e triazolam. No entanto, na maioria destes casos, os pacientes apresentavam doenças graves subjacentes e/ou terapias concomitantes que poderiam ter contribuído para os eventos relatados e não foi estabelecida uma verdadeira interação fluconazol/triazolam. Se a terapia concomitante com benzodiazepina for necessária em pacientes sendo tratados com fluconazol, deve-se considerar diminuir a dosagem de benzodiazepina e monitorar a resposta do paciente. O fluconazol aumenta a AUC do triazolam (dose única) em aproximadamente 50% Cmax com 20% a 32% e aumenta a meia-vida em 25% a 50% devido à inibição do metabolismo do triazolam. Podem ser necessários ajustes de dosagem de triazolam.

Carbamazepina.

Antifúngicos zoole podem aumentar as concentrações plasmáticas de carbamazepina. Como concentrações plasmáticas elevadas de caramazepina e/ou cabamazepina10, 11-epoxina podem resultar em efeitos adversos (por exemplo, tonturas, sonolência, ataxia, diplopia), a dosagem de carbamazepina deve ser ajustada em conformidade e/ou as concentrações plasmáticas monitorizadas quando usadas concomitantemente com fluconazol.

Bloqueadores dos canais de cálcio.

Certos antagonistas dos canais de cálcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) são metabolizados pelo CYP3A4. Fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas dos canais de cálcio. A monitorização frequente de eventos adversos é recomendada.

Celecoxib.

Durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxib (200 mg) o celecoxib Cmax e o AUC aumentaram 68% e 134%, respectivamente. Metade da dose de celecoxib pode ser necessária quando combinada com fluconazol.

Ciclosporina.

Fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC de ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dosagem de ciclosporina dependendo da concentração de ciclosporina.

Ciclofosfamida.

A terapia combinada com ciclofosfamida e fluconazol resulta num aumento da bilirrubina sérica e creatinina sérica. A combinação pode ser usada levando em consideração o risco de aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica.
Fentanil. Foi relatado um caso fatal de possível interação do fentanil fluconazol. O autor julgou que o paciente morreu de intoxicação por fentanil. Além disso, em um estudo cruzado randomizado com 12 voluntários saudáveis foi demonstrado que o fluconazol retardou significativamente a eliminação do fentanil. Concentração elevada de fentanil pode levar a depressão respiratória.

Halofantrina.

Fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibidor sobre os inibidores de CYP3A4.

HMG-CoA redutase.

O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando o fluconazol é coadministrado com inibidores de HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4, como atorvastatina e sinvastatina, ou através do CYP2C9, como a fluvastatina. Se for necessária terapia concomitante, o paciente deve ser observado para sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatina-cinase deve ser monitorizada. Os inibidores de HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento acentuado da creatina quinase ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia/ rabdomiólise.

Ibrutinib.

Inibidores moderados de CYP3A4 como fluconazol aumentam as concentrações plasmáticas de ibrutinibe e podem aumentar o risco de toxicidade. Se a combinação não puder ser evitada, reduza a dose de ibrutinibe como instruído na prescrição de ibrutinibe e forneça uma monitoração clínica próxima.
Losartan. Fluconazol inibe o metabolismo do losartan ao seu metabólito ativo (E-31 74) que é responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II que ocorre durante o tratamento com losartan. Os pacientes devem ter sua pressão arterial monitorada continuamente.

Metadona.

Fluconazol pode aumentar a concentração sérica de metadona. Pode ser necessário ajustar a dosagem da metadona.

Anti-inflamatórios não-esteróides.

Embora não especificamente estudado, o fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros anti-inflamatórios não-esteróides (AINE) que são metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). É recomendada a monitorização frequente de eventos adversos e toxicidade relacionados com os AINEs. Pode ser necessário ajustar a dosagem dos AINEs.

Olaparib.

Inibidores moderados de CYP3A4 como fluconazol aumentam as concentrações plasmáticas de olaparibe; o uso concomitante não é recomendado. Se a combinação não puder ser evitada, reduzir a dose de olaparibe conforme instruído na prescrição de Lynparza (olaparibe).

Hipoglicémicos orais.

Os efeitos do fluconazol na farmacocinética dos hipoglicémicos sulfonilureicos orais tolbutamida, glipizida e glibenclamida foram examinados em três estudos cruzados controlados por placebo em voluntários normais. Todos os sujeitos receberam a sulfonilureia sozinhos e após tratamento com 100 mg de Diflucan como dose oral única diária durante 7 dias. A administração de Diflucan resultou em aumentos significativos em Cmax e AUC da sulfonilureia. Vários sujeitos nestes três estudos experimentaram sintomas consistentes com hipoglicémia. No estudo da glibenclamida, vários voluntários necessitaram de tratamento com glicose oral. Quando o fluconazol e as sulfonilureias são co-administrados, as concentrações de glucose no sangue devem ser monitorizadas cuidadosamente e a dose da sulfonilureia deve ser ajustada em conformidade.

Fenitoína.

Fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Com a coadministração, os níveis de concentração sérica de fenitoína devem ser monitorados para evitar a toxicidade da fenitoína.

Prednisona.

Houve relato de um caso em que um paciente transplantado de fígado tratado com prednisona desenvolveu insuficiência adrenal aguda do córtex quando uma terapia de 3 meses com fluconazol foi descontinuada. A descontinuação do fluconazol presumivelmente causou um aumento da actividade do CYP3A4 que levou a um aumento do metabolismo da prednisona. Os doentes em tratamento de longa duração com fluconazol e prednisona devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à insuficiência adrenal do córtex quando o fluconazol é descontinuado.

Rifabutina.

Houve relatos de que existe uma interacção quando o fluconazol é administrado concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento dos níveis séricos de rifabutina até 80%. Tem havido relatos de uveite em doentes aos quais o fluconazol e a rifabutina foram administrados em coadministração. Os doentes que receberam simultaneamente rifabutina e fluconazol devem ser cuidadosamente monitorizados.

Saquinavir.

Fluconazol aumenta a AUC do saquinavir e diminui a depuração do saquinavir devido à inibição do metabolismo hepático do saquinavir pelo CYP3A4 e inibição da P-glycoprotein. O ajuste da dosagem de saquinavir pode ser necessário.

Sirolimus.

Fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimus presumivelmente através da inibição do metabolismo de sirolimus via CYP3A4 e P-glycoprotein. Esta combinação pode ser usada com um ajuste da dosagem de sirolimo dependendo das medidas de efeito/concentração.

Sulfonilureias.

Fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida sérica de sulfonilureias orais concomitantemente administradas (ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis. A monitorização frequente da glucose no sangue e a redução apropriada da dosagem de sulfonilureia são recomendadas durante a coadministração.

Tacrolimus.

Fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimus administrados oralmente até 5 vezes devido à inibição do metabolismo do tacrolimus através do CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando o tacrolimus é administrado por via intravenosa. O aumento dos níveis de tacrolimus tem sido associado à nefrotoxicidade. A dose de tacrolimus administrada oralmente deve ser diminuída dependendo da concentração de tacrolimus.

Teofilina.

Em um estudo de interação placebo controlado, a administração de fluconazol 200 mg por 14 dias resultou em uma diminuição de 18% no clearance plasmático médio de teofilina. Pacientes que estão recebendo teofilina em altas doses ou que estão sob risco aumentado de toxicidade da teofilina devem ser observados para sinais de toxicidade da teofilina enquanto recebem fluconazol e terapia modificada apropriadamente se sinais de toxicidade se desenvolverem.

Tofacitinib.

A exposição ao tofacitinib é aumentada quando o tofacitinib é coadministrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e potente inibição do CYP2C19 (por exemplo, fluconazol). O ajuste da dosagem de tofacitinibe pode ser necessário.

Tolvaptan.

A exposição ao tolvaptan é significativamente aumentada (200% na AUC; 80% na Cmax) quando o tolvaptan, um substrato de CYP3A4, é co-administrado com fluconazol, um inibidor moderado de CYP3A4, com risco de aumento significativo dos efeitos adversos, particularmente diurese significativa, desidratação e insuficiência renal aguda. Em caso de uso concomitante, a dose de tolvaptan deve ser reduzida e o paciente deve ser tratado com cautela.

Alcalóides Vinca.

Embora não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina) e levar a neurotoxicidade, que é possivelmente devido a um efeito inibitório sobre o CYP3A4.

Vitamina A.

Com base em um relato de caso em um paciente recebendo terapia combinada com ácido all-trans-retinóide (uma forma ácida de vitamina A) e fluconazol, efeitos indesejáveis relacionados ao sistema nervoso central (SNC) desenvolveram-se na forma de pseudotumor cerebri, que desapareceram após a descontinuação do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejáveis relacionados ao SNC deve ser considerada.

Voriconazol (inibidor do CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4).

A administração concomitante de voriconazol e fluconazol em qualquer dose não é recomendada.

Warfarin.

Uma dose única de warfarin (15 mg) administrada a voluntários normais, após 14 dias de Diflucan (200 mg) administrado oralmente resultou em um aumento de 12% na resposta temporal da protrombina (área sob a curva tempo-tempo da protrombina). Um dos 13 sujeitos experimentou um aumento de 2 vezes na sua resposta de tempo de protrombina. Na experiência pós-comercialização, como com outros antifúngicos azóicos, foram relatados eventos de sangramento (hematoma, epistaxe, sangramento gastrointestinal, hematúria e melena) em associação com o aumento do tempo de protrombina em pacientes que receberam fluconazol concomitantemente com a warfarina. A monitorização cuidadosa do tempo de protrombina em pacientes que recebem fluconazol e anticoagulantes tipo cumarina é recomendada.

Zidovudina.

Fluconazol aumenta o Cmax e AUC da zidovudina, respectivamente, devido à diminuição da depuração oral da zidovudina. A meia-vida da zidovudina foi igualmente prolongada após terapia de combinação com fluconazol. Os pacientes que receberam esta combinação devem ser monitorizados para o desenvolvimento de reacções adversas relacionadas com a zidovudina. A redução da dose de zidovudina pode ser considerada.

Minor ou sem interações farmacocinéticas significativas que não requerem ajuste da dose.

Conceptivos orais.

Conceptivos orais foram administrados como dose única antes e depois da administração oral de Diflucan 50 mg uma vez por dia durante 10 dias em 10 mulheres saudáveis. Não houve diferença significativa no etinilestradiol ou levonorgestrel AUC após a administração de 50 mg de Diflucan. O aumento médio em etinilestradiol AUC foi de 6% (variação: -47 a 108%) e levonorgestrel AUC aumentou 17% (variação: -33 a 141%).
Num segundo estudo, vinte e cinco mulheres normais receberam doses diárias de 200 mg de Diflucan em comprimidos ou placebo durante dois períodos de dez dias. Os ciclos de tratamento foram separados por um mês, com todos os sujeitos recebendo Diflucan durante um ciclo e placebo durante o outro. Doses individuais de um comprimido contraceptivo oral contendo levonorgestrel e etinilestradiol foram administradas no dia do tratamento final (dia 10) de ambos os ciclos. Após a administração de 200 mg de Diflucan, o aumento médio percentual da AUC para levonorgestrel comparado ao placebo foi de 25% (variação: -12 a 82%) e o aumento médio percentual do etinilestradiol comparado ao placebo foi de 38% (variação: -11 a 101%). Ambos os aumentos foram estatisticamente diferentes do placebo.
Em um terceiro estudo 21 mulheres saudáveis receberam 300 mg de Diflucan e doses únicas de etinilestradiol 35 micrograma e noretindrona 0,5 mg. AUC de etinilestradiol foi aumentada em 24% (variação: 3 a 59%) e aUC de norethindrone foi aumentada em 13% (variação: -5 a 36%).
Dose múltipla de Diflucan pode aumentar a exposição aos níveis hormonais em mulheres que tomam contraceptivos orais e é improvável que resulte em diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

Interacções farmacocinéticas pouco significativas que não requerem ajuste da dosagem.

Azitromicina.

Um estudo aberto, randomizado, de três vias em 18 sujeitos saudáveis avaliou o efeito de uma única dose oral de 1200 mg de azitromicina na farmacocinética de uma única dose oral de 800 mg de fluconazol, bem como os efeitos do fluconazol na farmacocinética da azitromicina. A razão estimada da AUC média de fluconazol coadministrado com azitromicina para fluconazol administrado sozinho foi de 101%. A razão estimada da média da AUC de azitromicina coadministrada com fluconazol para azitromicina administrada sozinha foi de 107%. A razão estimada da Cmax média de fluconazol coadministrado com azitromicina para fluconazol administrado isoladamente foi de 104%. A razão estimada da Cmax média de azitromicina coadministrada com fluconazol para azitromicina administrada sozinha foi de 82%. (Ver Tabela 2.)