1 Cetose Bovina
Cetose Bovina é na verdade pelo menos três síndromes diferentes que ocorrem nas vacas durante a lactação (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). As síndromes são caracterizadas por anorexia, depressão (geralmente), cetonemia, cetolactia, ceton-úria, hipoglicemia e diminuição da produção de leite. As três síndromes são cetose subalimentada, cetose alimentar e cetose espontânea.
Cetose subalimentada ocorre quando uma vaca leiteira recebe calorias insuficientes para atender a demanda lactacional mais manutenção corporal. Esta versão de cetose pode ser convenientemente dividida em cetose de subnutrição e cetose secundária (ou complicada). A primeira ocorre quando a vaca tem um apetite normal mas recebe uma quantidade insuficiente de ração ou uma dieta com baixa densidade de energia metabólica. A segunda ocorre quando a vaca tem alguma outra doença, como hipocalcemia, mastite e metrite, o que suprime o apetite e faz com que a vaca consuma nutrientes insuficientes. Na maioria dos aspectos, a cetose de subnutrição assemelha-se à cetose de fome explicada anteriormente, exceto que existe a carga calórica e glicêmica adicional da produção de leite.
Cetose alimentar ocorre quando o gado foi alimentado com ensilagem estragada que contém quantidades excessivas de ácido butírico (Adler et al., 1958; Brouwer e Kijkstra, 1938). Como discutido anteriormente, o epitélio ruminal tem uma alta capacidade de ativar butirato a acetoacetato e 3-hidroxibutirato. Em condições onde o excesso de butirato é apresentado ao epitélio ruminal, grandes quantidades de 3-hidroxibutirato serão produzidas e liberadas para a circulação com a cetose resultante. A cetose alimentar então é realmente a toxicosis butirato.
Cetose espontânea é provavelmente a mais comum, a mais pesquisada, a mais controversa, e a forma menos entendida de cetose bovina. Ocorre em vacas leiteiras de alta produção que estão próximas do pico da lactação, que têm acesso a uma alimentação abundante e de alta qualidade, e que não têm outra doença (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). A doença não é acompanhada de acidose grave (Sykes et al., 1941), e a recuperação espontânea é comum, embora haja uma grande diminuição na produção de leite (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Há vários esquemas propostos para a patogênese molecular da síndrome. Como estes esquemas são discutidos, tornar-se-á evidente que eles não são necessariamente mutuamente exclusivos, e mais de um deles pode estar correto e estar presente simultaneamente no mesmo animal.
A teoria mais amplamente aceita da cetose bovina é a teoria da hipoglicemia (Baird, 1982). Nesta teoria, a hipoglicemia é a força motriz da síndrome e, em última instância, causa a cetonemia. As vacas leiteiras são selecionadas para permanecer no rebanho mais para a produção de leite do que para qualquer outro fator. Assim, as vacas leiteiras têm sido selecionadas por muitas gerações para terem uma glândula mamária metabolicamente agressiva. Este critério de seleção tem ditado que a mamária produza uma quantidade máxima de leite com consideração secundária pelas conseqüências metabólicas para o resto do animal. Não é surpreendente, portanto, que ocasionalmente a glândula mamária possa retirar glicose do plasma mais rapidamente do que o fígado pode reabastecê-la, o que leva à hipoglicemia mesmo em um animal bem alimentado. A hipoglicemia levará à cetonemia por mecanismos discutidos anteriormente e posteriormente nesta discussão. A hipoglicémia e a cetonemia podem fazer com que a vaca fique doente o suficiente para que ela diminua a ingestão de ração. Neste ponto, a síndrome se assemelhará à cetose de subnutrição.
Como explicado anteriormente, a alta produção de leite equivale a uma alta taxa de utilização de glicose plasmática pela glândula mamária, o que equivale a uma alta taxa de gluconeogênese hepática. Em uma vaca em lactação, a concentração de glicose plasmática representa o ponto de equilíbrio entre a produção de glicose hepática e a utilização da glicose periférica, sendo a glândula mamária o principal usuário. Se a utilização de glicose periférica for superior à produção de glicose hepática, resultará em hipoglicemia. Em teoria, a hipoglicemia sob estas circunstâncias deve levar a uma diminuição da insulina plasmática e a um aumento dos níveis de glucagon plasmático. Menor insulina plasmática e maior glucagon plasmático devem aumentar a atividade da lipase sensível a hormônios no tecido adiposo, o que levará a um aumento dos níveis plasmáticos de LCFA. Consequentemente, mais LCFA alcançará o fígado e excederá sua capacidade de oxidá-los completamente ou de reesterificá-los, resultando em aumento da cetogênese.
Que evidências suportam esta teoria? Primeiro, a grande maioria das vacas com cetose espontânea clínica são de fato hipoglicêmicas (Baird et al., 1968; Gröhn et al., 1983; Schwalm e Schultz, 1976). Segundo, as vacas com cetose espontânea geralmente são hipoinsulinêmicas (Hove, 1974; Schwalm e Schultz, 1976). Terceiro, em comparação ao período pré-lactação, vacas leiteiras pós-parto têm níveis elevados de glucagon plasmático imunoreativo (De Boer et al., 1985; Manns, 1972), que é ainda maior em vacas com cetose (Sakai et al., 1993). Quarto, vacas com cetogênese têm níveis elevados de LCFA plasmático (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968; Schwalm e Schultz, 1976).
Elevada investigação dos mecanismos moleculares de cetogênese em vacas com cetogênese hepática (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Em particular, tem havido interesse nos níveis de oxaloacetatos mitocondriais hepáticos. Na discussão da cetogênese apresentada anteriormente, foi observado que quando ocorrem níveis aumentados de LCFA plasmático, o fígado pode reesterificá-los ou pode oxidá-los para acetil-CoA. A acetil-CoA pode ser oxidada a dióxido de carbono desde que haja oxaloacetato suficiente para permitir a entrada no ciclo do ácido cítrico como citrato. Para que o ciclo do ácido cítrico funcione, também deve haver uma quantidade suficiente de ADP disponível para fosforilação, ou a acumulação de NADH irá retardar o ciclo. Se a acetil-CoA se acumula, o excesso será desviado para cetogênese.
Dois estudos tentaram investigar as concentrações de oxaloacetato nos fígados de vacas citróticas (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Diferentes metodologias foram utilizadas para estimar as concentrações de oxaloacetato; um estudo (Ballard et al., 1968) concluiu que não houve alteração na concentração de oxaloacetato durante a cetose, e o outro concluiu que as concentrações de oxaloacetato eram mais baixas em ketotic do que em vacas saudáveis (Baird et al., 1968). Na verdade, ambos os estudos mediram o oxaloacetato hepático total ao invés do oxaloacetato mitocondrial, que pode ser crítico no controle cetogênico. Entretanto, não houve evidências que indicassem que o fígado de ruminantes deva ser diferente do fígado de não ruminantes no que diz respeito ao conceito de que se o fígado for apresentado com LCFA suficiente, a cetogênese resultará. Tem havido pesquisa insuficiente sobre o controle da lipólise em adipose em ruminantes. Em particular, tem havido pesquisa insuficiente em diferenças nos níveis plasmáticos de hormônios lipogênicos e lipolíticos e na sensibilidade da adipose a esses hormônios em populações de vacas que são suscetíveis e insusceptíveis à cetose. Não importa quão baixos os níveis de oxaloacetato mitocondrial possam estar no fígado, a cetogênese não ocorrerá a uma taxa significativa sem um precursor suficiente na forma de LCFA, e inversamente, a cetogênese poderia ocorrer com níveis normais de oxaloacetato se o fígado fosse apresentado com uma concentração suficientemente alta de LCFA.
Foi observado, entretanto, que bovinos leiteiros podem tornar-se cetonêmicos sem a presença de hipoglicemia significativa (Ballard et al, 1968; Gröhn et al., 1983). Este é frequentemente o caso da cetonemia subclínica em que a cetonemia existe sem outros sinais de cetose. Tem sido postulado que existe um sinal lipolítico de identidade desconhecida para a lipólise para atender a demanda mamária por LCFA, que é independente da concentração de glicose plasmática (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983). O aumento do LCFA plasmático leva diretamente ao aumento da cetogênese hepática.
Quando foi observado pela primeira vez que os glicocorticóides pareciam ser um tratamento eficaz para a cetose espontânea, levantou-se a hipótese de que a doença era devida à insuficiência cortical adrenal (Shaw, 1956). Esta teoria caiu em desprestígio porque foi demonstrado que as vacas quilóticas têm níveis plasmáticos de glicocorticóides superiores aos das vacas saudáveis (Robertson et al., 1957). Os glicocorticoides são eficazes e provavelmente têm seu efeito estimulando a proteólise e inibindo o uso de glicose no músculo, fornecendo assim precursores gluconeogênicos e glicose (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly e Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan e Carver, 1963).
A eficácia da glicose ou precursores da glicose como tratamentos de cetose favorece a teoria hipoglicêmica. A glicose parenteral proporciona alívio quase imediato, embora as recaídas sejam comuns (Kronfeld, 1980). Os precursores gluconeogênicos, como o propilenoglicol, o glicerol e o propionato de sódio, demonstraram ser eficazes (Emery et al., 1964; Kauppinen e Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). O tratamento de vacas com somatotropina bovina em uma lactação parece diminuir a probabilidade de cetose na lactação seguinte (Lean et al., 1994). As vacas tratadas com somatotropina parecem ter menos gordura corporal e mais músculo esquelético, portanto, após o parto, há menos gordura para mobilizar para LCFA e mais proteína para mobilizar como um precursor da glicose. Portanto, hipoglicemia e subsequente acidemia gordurosa e cetonemia são menos prováveis de ocorrer.