Abstract
Lipoproteína de baixa densidade (LDL) tem um papel fundamental no desenvolvimento e progressão da aterosclerose e da doença cardiovascular. LDL consiste de várias subclasses de partículas com tamanhos e densidades diferentes, incluindo LDLs grandes flutuantes (lb) e LDLs intermediárias e pequenas densas (sd). Tem sido bem documentado que sdLDL tem um potencial aterogênico maior que o de outras subfrações LDL e que a proporção de colesterol sdLDL (sdLDL-C) é um melhor marcador para a previsão de doenças cardiovasculares que a de colesterol LDL total. O sdLDL circulante sofre prontamente múltiplas modificações aterogênicas no plasma sanguíneo, como a desialação, a glicação e a oxidação, que aumentam ainda mais sua aterogenicidade. O sdLDL modificado é um potente indutor de processos inflamatórios associados a doenças cardiovasculares. Vários métodos laboratoriais foram desenvolvidos para a separação de subclasses LDL, e os resultados obtidos por diferentes métodos não podem ser comparados diretamente na maioria dos casos. Recentemente, o desenvolvimento de ensaios homogêneos facilitou a análise da subfração LDL, possibilitando grandes estudos clínicos avaliando a importância do sdLDL no desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Outros estudos são necessários para estabelecer diretrizes para avaliação e correção de sdLDL na prática clínica.
1. Introdução
Alta incidência de aterosclerose e doenças cardiovasculares associadas (DCV) estimula o estudo das causas e dos fatores de risco do seu desenvolvimento. O crescimento da placa aterosclerótica depende da absorção do colesterol circulante pelas células subendoteliais. A hipercolesterolemia é um dos fatores de risco bem compreendidos da aterosclerose, e a terapia para baixar o colesterol é amplamente utilizada na prática clínica para o tratamento da DCV. Entretanto, a redução do risco de DCV alcançada na maioria dos estudos clínicos não foi superior a 30% indicativo de outros fatores de risco importantes que devem ser levados em consideração. Uma forte linha de evidência demonstra que o desenvolvimento e progressão da aterosclerose não depende apenas e não tanto da quantidade como das propriedades específicas das lipoproteínas circulantes .
As partículas de lipoproteínas circulantes variam em tamanho, densidade e composição lipídica e apoliproteína e podem ser separadas em várias classes com base em parâmetros físicos e químicos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) é a principal fonte de armazenamento de lipídios ateroscleróticos, enquanto a lipoproteína de alta densidade (HDL) não é aterogênica, e seu nível está inversamente correlacionado com o risco de DCV aterosclerótica. A pequena LDL densa (sdLDL) é especialmente comum no soro de pacientes com aterosclerose e é suscetível a modificações químicas que aumentam a sua aterogenicidade . A análise do perfil plasmático do LDL pode ser realizada por ultracentrifugação ou eletroforese em gel gradiente que pode separar as partículas de LDL com base na sua densidade ou tamanho correspondente. Outros métodos têm sido utilizados para avaliar o tamanho das partículas LDL, carga ou propriedades químicas e serão discutidos posteriormente nesta revisão. Atualmente, o desenvolvimento de métodos baratos e confiáveis de perfilagem de LDL para a prática clínica de rotina continua sendo um objetivo desafiador.
Muitos estudos clínicos têm sido conduzidos para estabelecer a ligação entre a composição das partículas LDL circulantes e o risco de aterosclerose e desenvolvimento de DCV. De acordo com o consenso atual, 2 fenótipos principais, A e B, são definidos com base no perfil plasmático LDL, com o fenótipo intermediário A/B situado no meio. O fenótipo A é caracterizado pela predominância de LDL (lbLDL) grande flutuante e o fenótipo B pela predominância de sdLDL . O fenótipo B foi relatado em diversas doenças, incluindo distúrbios metabólicos, obesidade e diabetes tipo 2 e é considerado como fator de risco de doença coronariana (DC). Além disso, esse fenótipo foi associado ao nível elevado de triglicérides plasmáticos (TG), colesterol HDL reduzido (HDL-C) e lipase hepática de alta atividade. A predominância do sdLDL é atualmente aceita como fator de risco para DCV pelo Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol (NCEPIII). Além da densidade e tamanho, as partículas de LDL podem variar na composição química devido a uma série de modificações que elas podem sofrer no sangue humano. Entre elas, a lipoproteína(a) (Lp(a)), que contém uma molécula adicional de lipoproteína covalentemente ligada à apolipoproteína B, tem sido caracterizada como um fator de risco cardiovascular adicional. A detecção e medida de partículas LDL modificadas é de especial interesse, pois estes tipos de LDL podem ser um melhor marcador para o aumento da aterosclerose, embora seu conteúdo em sangue possa ser escasso em comparação com o LDL nativo.
2. Subclasses LDL e Métodos de Identificação
LDL é amplamente definida como fração lipoproteica com densidade variando de 1,006 a 1,063 g/ml, que pode ser isolada por vários métodos laboratoriais. Esta faixa também inclui a lipoproteína de densidade intermediária (IDL) e a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Mais precisamente, o LDL é conhecido por ter uma densidade de 1,019 a 1,063 g/ml. A eletroforese por ultracentrifugação e gel gradiente (GGE) com suas modificações são amplamente utilizadas para análise LDL. Na maioria dos estudos que utilizam esses métodos, as partículas LDL são classificadas em 3 ou 4 subclasses, incluindo grandes (LDL I), intermediárias (LDL II), pequenas (LDL III) e, em alguns estudos, muito pequenas (LDL IV) LDLs . LDL III e LDL IV (quando discernidas) são referidas como sdLDL. Entretanto, a classificação da LDL baseada em diferentes métodos analíticos carece de uniformidade, devendo-se ter cuidado ao comparar os resultados de estudos clínicos empregando diferentes métodos.
Histórico, o primeiro método que permitiu a separação de diferentes frações de LDL foi a ultracentrifugação analítica . Neste método, as partículas LDL são separadas com base na sua taxa de flutuação (Sf). Em estudos, onde três subclasses LDL são definidas, LDL I, II e III possuem densidades de 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml e 1,044-1,060 g/ml, respectivamente . Em alguns estudos, partículas muito pequenas de LDL IV são separadas. O fenótipo padrão A é caracterizado pela predominância de LDL I e II e o fenótipo aterogênico padrão B pela predominância (>50%) de LDL III e IV. Diferentes métodos de ultracentrifugação resultam em ligeiras variações na densidade do LDL separado. Por exemplo, o gradiente de iodixanol proporciona densidades menores de partículas LDL do que o tradicional gradiente de sal, pois as partículas mantêm sua hidratação nativa .
Outro método amplamente utilizado de análise de subfração LDL é o GGE sob condições não desnaturantes. Neste método, as subclasses LDL são separadas por sua mobilidade eletroforética, que é determinada pelo tamanho e forma da lipoproteína . Estudos utilizando a separação GGE das subclasses LDL definem 4 subclasses: LDL I (LDL grande, diâmetro de pico 26,0-28,5 nm), LDL II (LDL intermediário, 25,5-26,4 nm), LDL III A e B (LDL pequeno, 24,2-25,5 nm) e LDL IV A e B (LDL muito pequeno, 22,0-24,1 nm) . Dois fenótipos podem ser distinguidos com base nos diâmetros de pico das partículas LDL: >25,5 nm para o fenótipo padrão A (LDL grande e intermediário) e ≤25,5 nm para o fenótipo padrão B (LDL pequeno e muito pequeno). Existe uma forte correlação entre tamanho e densidade das partículas LDL analisadas por ultracentrifugação e GGE, respectivamente; no entanto, estes parâmetros não são idênticos. Alguns autores utilizaram a eletroforese em gel tubular para análise da subfração LDL para aquisição rápida de resultados quantitativos .
Ressonância magnética nuclear (RMN) pode ser empregada no estudo das classes de lipoproteínas no plasma sanguíneo, incluindo subclasses de LDL. Entretanto, os resultados da medição do tamanho das partículas pela RMN diferem significativamente dos dados de GGE nos mesmos pacientes e não podem ser comparados diretamente. sdLDL é determinada pela RMN como partículas com tamanhos de 18,0 a 20,5 nm .
Outros métodos de análise de fração LDL incluem cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com colunas de filtração em gel, dispersão dinâmica de luz, análise de mobilidade iônica e análise de ensaio homogênea . Este último é de especial interesse devido à sua alta reprodutibilidade e adequação para uso em ensaios clínicos em larga escala. O ensaio homogêneo para detecção do colesterol sdLDL foi primeiramente descrito por Hirano et al. . Desde então, o ensaio foi modificado para simplificar o procedimento analítico. No método modificado, sdLDL (tamanho de partícula 15,0-20,0 nm) é separado de lbLDL usando detergente e tratamento de esfingomielinase, e a concentração de colesterol sdLDL é medida. O método separa a fração de sdLDL com densidade de 1,044 a 1,063 g/ml usando equipamento padrão de laboratório clínico. A comparação de alguns dos métodos mais utilizados de análise das subclasses LDL é apresentada na Tabela 1.
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Quando a importância clínica e diagnóstica das subclasses LDL se torna evidente, o problema de padronização ganha destaque. Diferentes métodos de análise das subclasses LDL fornecem resultados diferentes, e variações significativas são possíveis mesmo dentro de um método. Atualmente é difícil determinar qual das abordagens existentes pode ser recomendada como a mais precisa e, ao mesmo tempo, adequada para uso clínico. Além disso, atualmente não há dados disponíveis sobre a comparabilidade dos métodos de análise da subclasse LDL em termos de previsão dos resultados da DCV. Portanto, mais estudos são necessários para desenvolver um procedimento analítico padrão.
3. Origens das subclasses LDL
As origens exatas das subclasses LDL ainda não foram elucidadas. Berneis et al. propuseram a existência de duas vias dependentes da disponibilidade de triglicéridos hepáticos (TG). Dois tipos de lipoproteínas precursoras (Lp) são secretadas do fígado, contendo apolipoproteína B (apoB) rica em TG ou pobre em TG. Quando a disponibilidade de TG é baixa, as VLDL1 (TG-rich Lp) e IDL2 (TG-poor Lp) são secretadas. Se a disponibilidade de TG for alta, as partículas maiores são secretadas, como VLDL1 (TG-rich Lp) e VLDL2 (TG-poor Lp) maiores. O TG-poor Lp é um precursor para subclasses LDL maiores (LDL I e LDL II), enquanto o TG-rich Lp é convertido em subclasses sdLDL (LDL III e LDL IV) após delipidação por lipoproteínas lipase (LPL) e lipase hepática (HL). A proteína de transferência de éster colesteril (CETP) pode transferir a TG para partículas sdLDL que serão ainda mais delipidadas pela HL, resultando na geração de partículas menores (Figura 1) . Esta teoria advoga a via metabólica distinta para sdLDL a partir de precursores segregados do fígado e é apoiada pelos resultados de um estudo humano intervencionista que demonstrou uma correlação inversa entre LDL I e LDL III e entre LDL II e LDL IV . Como conseqüência da modificação por etapas, as partículas de sdLDL têm conteúdos químicos alterados, contendo quantidades reduzidas de fosfolipídios (medidas com base no conteúdo de apolipoproteína B), bem como colesterol livre e éster de colesterol, enquanto o conteúdo de TG permanece inalterado.
Estudos recentes sugerem que a sdLDL pode ter múltiplas origens, pelo menos em pacientes com distúrbios metabólicos. Os resultados da análise da subfração LDL nos dias 0 a 7 após a aférese em pacientes com hipercolesterolemia familiar demonstraram que a dinâmica de ricochete de sdLDL poderia ser melhor explicada pelo modelo, combinando o caminho direto e a delipidação de lbLDL . A regulação da produção de sdLDL é provavelmente dependente do estado metabólico atual. O papel regulador das lipoproteínas apoE e apoC-III no metabolismo do apoB foi estudado em um trabalho recente sobre sujeitos saudáveis e pacientes com hipertrigliceridemia . Quando os níveis de TG no plasma estavam normais, o fígado segregou principalmente apoE contendo VLDL rico em TG que foi rapidamente removido da circulação. Na hipertrigliceridemia, porém, o equilíbrio foi deslocado para o apoC-III contendo lipoproteínas ricas em TG que tinham tempos de circulação mais longos e foram convertidas em sdLDL. A liberação de lipoproteínas contendo apoE também foi reduzida. Como resultado, a alta taxa de formação de sdLDL e a redução da depuração levaram ao desenvolvimento do padrão fenótipo B com níveis elevados de sdLDL. Essas observações destacam a importância do controle da hipertrigliceridemia para a redução do risco de DCV. Numerosos estudos têm sido conduzidos para avaliar os efeitos do estilo de vida e mudanças dietéticas na produção de TG e sdLDL e são revisados em outros lugares . Alguns componentes da dieta, como os ácidos graxos polinsaturados ômega-3, demonstraram ter efeitos benéficos .
partículasLDL podem ser modificadas pela CETP, que é responsável pela troca de TG e éster de colesteril entre LDL e VLDL e/ou HDL e HL. Isto leva à produção de partículas menores de sdLDL. De forma correspondente, a inibição da CETP poderia reduzir a fração sdLDL em indivíduos com baixo HDL-C e em mulheres saudáveis na pré-menopausa .
Fatores genéticos que influenciam a produção de sdLDL têm sido estudados em estudos de associação genômica (GWAS) realizados recentemente. Verificou-se que um único polimorfismo de nucleotídeos (SNP) na região promotora da sortilina, um receptor de triagem envolvido na liberação hepática de VLDL, resulta em alterações na síntese de sortilina hepática e tem influência no perfil lipoproteico. A fração LDL muito pequena foi aumentada em 20% nos homozigotos alélicos maiores, em comparação com os homozigotos alélicos menores. Outros SNPs associados a alterações no metabolismo das lipoproteínas foram relatados em diferentes loci, incluindo CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5, e PCSK7 . Portanto, o metabolismo de sdLDL é dependente de fatores genéticos que podem ser considerados para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.
4. Modificações aterogênicas de sdLDL
O tempo de circulação de sdLDL é maior que o de grandes partículas LDL que são retiradas da corrente sanguínea através da interação com o receptor LDL . O aprisionamento lipídico e o acúmulo por células de espuma na parede arterial são os principais processos que levam ao desenvolvimento e crescimento da placa aterosclerótica. As partículas de LDL são a principal fonte de colesterol armazenado nas placas e suas propriedades aterogênicas têm sido amplamente estudadas. Foi demonstrado que o LDL nativo não causa acúmulo de lipídios nas células cultivadas, enquanto partículas modificadas, como o LDL oxidado, desialquilado, glicosilado e eletronegativo, são altamente aterogênicas. As formas modificadas de LDL também possuem propriedades pró-inflamatórias e são propensas à agregação e formação de complexos que aumentam ainda mais a sua aterogenicidade.
Oxidação no plasma sanguíneo é uma das primeiras modificações aterogênicas de partículas de LDL que foram propostas . A oxidação resulta na geração de epitopos específicos de oxidação nas partículas LDL que induzem a resposta imunológica e inflamação. O LDL oxidado é reconhecido por vários receptores, incluindo o CD36 e o TLR-4 . O aumento da suscetibilidade do sdLDL à oxidação pode ser explicado pela sua composição lipídica . Além disso, partículas de sdLDL contêm menos vitaminas antioxidantes e, portanto, são mais suscetíveis à oxidação do que formas maiores de lipoproteínas .
Enriquecimento da fosfolipase A2 (Lp-PLA2) associada a lipoproteínas em partículas de LDL é conhecida por estar associada a doenças cardiovasculares. Os altos conteúdos de PLA2 foram descritos em LDL eletronegativo e também em placas ateroscleróticas avançadas. Dentro da partícula lipoproteica, esta enzima cliva fosfolipídeos oxidados, liberando produtos pró-inflamatórios e aumentando ainda mais a sua aterogenicidade .
Outra modificação aterogênica da LDL é a desialação, que é realizada no plasma sanguíneo por trans-sialidase que desempenha um papel importante no metabolismo dos glicoconjugados . A trans-sialidase transfere a moiety do ácido siálico da partícula LDL para vários aceitadores, tais como proteínas plasmáticas, esfingolípidos neutros ou gangliosides. Foi demonstrado que a incubação de LDL purificado com plasma sanguíneo por várias horas leva a uma desialação gradual das partículas . sdLDL têm um conteúdo reduzido de ácido siálico em comparação com lbLDL em indivíduos com padrão fenotípico B . A desialação aparentemente aumenta a afinidade das partículas de sdLDL com proteoglicanos na parede arterial. Como resultado, a sdLDL desialada tem um tempo de residência prolongado no espaço subendotelial onde pode contribuir para o armazenamento de lipídios e desenvolvimento de placa de aterosclerose.
ApoB lipoproteína mostrou-se preferencialmente glicosilada em partículas sdLDL em comparação com lbLDL in vitro e in vivo , e o nível de apoB glicosilado inversamente correlacionado pelo tamanho da partícula medido pela RMN .
As origens dos níveis elevados de LDL (LDL(-)) no plasma de pacientes ateroscleróticos não são completamente compreendidas. Vários mecanismos têm sido propostos, incluindo oxidação, modificação do componente proteico e ligação a proteoglicanos . A relação do LDL(-) com o sdLDL foi tema de vários estudos. Foi demonstrado que LDL(-) de plasma de indivíduos saudáveis foi predominante na subfração densa, enquanto a maioria das LDL(-) de pacientes com hipercolesterolemia foi encontrada nas frações leves da LDL. O LDL(-) estava aumentado no plasma de pacientes com alto risco de doença coronariana . Outro estudo descreveu uma distribuição bimodal, com LDL(-) presente tanto nas frações densas quanto nas leves de LDL . Foi demonstrado, entretanto, que o aumento da produção de LDL(-) estava intimamente relacionado ao aumento dos níveis de LDL oxidada e sdLDL .
Efforts foram feitos para detectar formas modificadas de LDL naturalmente presentes no plasma humano. Níveis elevados de Lp(a) podiam ser detectados seletivamente por imunoensaios desenvolvidos e otimizados para esse fim . Embora a LDL oxidada não pudesse ser facilmente isolada, outros tipos de LDL modificadas foram purificadas, como a LDL desialquilada e a LDL(-) desialquilada. A primeira poderia ser analisada em soro humano por meio de um ensaio de soro de lectina e a segunda por métodos sensíveis à carga elétrica das partículas, como a cromatografia de troca iônica e a isotacoforese capilar. O teor de ácido siálico das partículas isoladas de LDL(-) foi 1,7 e 3 vezes menor em indivíduos saudáveis e em pacientes com aterosclerose, respectivamente, em comparação com o LDL nativo. Por outro lado, a LDL desialquilada foi enriquecida em LDL(-) . Essas observações sugerem que as subfrações LDL desialquilatadas e eletronegativas podem ser semelhantes ou mesmo idênticas (Tabela 2). Além disso, tanto as partículas desialquiladas quanto as LDL(-) são suscetíveis à oxidação e contêm menos vitaminas antioxidantes do que as LDL nativas. Portanto, é plausível que as LDL sofram múltiplas modificações na corrente sanguínea, a começar pela desialação e aquisição da carga negativa seguida pela oxidação e formação de complexos altamente aterogênicos e pró-inflamatórios.
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| Em comparação com o LDL nativo (não modificado). | |||
5. sdLDL e risco de CVD aterosclerótica
O aumento da aterogenicidade da sdLDL está ligado às propriedades bioquímicas e biofísicas específicas dessas partículas. O pequeno tamanho das partículas favorece sua penetração na parede arterial onde elas servem como fonte de armazenamento de colesterol e lipídios. O maior tempo de circulação aumenta a probabilidade de modificações aterogênicas do sdLDL no plasma sanguíneo. O papel específico da sdLDL, a patogênese da aterosclerose e outras doenças foi objeto de inúmeros estudos .
Foi bem documentado que a predominância da sdLDL (padrão fenotípico B) e sdLDL-C elevado estão associados ao risco de DCV. Um estudo recente demonstrou que as concentrações de sdLDL-C foram um melhor marcador para avaliação de doença coronária (DC) do que o LDL-C total. Em outro estudo, concentrações elevadas de CHDLDL, mas não de partículas totais de CHDLDL, foram encontradas como um marcador significativo de risco de DCV em indivíduos não-diabéticos. Neste estudo, a fração de partícula sdLDL foi medida pela RNM e o sdLDL-C foi analisado por meio de um ensaio automatizado em um grande número de pacientes. Um estudo prospectivo menor conduzido em pacientes diabéticos e pré-diabéticos tipo 2 demonstrou que a proporção de sdLDL (medida pelo GGE) foi preditiva do aumento da espessura da íntima média (IMT) e da resistência à insulina . O aumento do nível de sdLDL juntamente com o CA-IMT estão associados a fatores de risco tradicionais para DCV. Shen et al. sugerem que SdLDL-C é uma variável lipídica melhor que outros parâmetros padrão na avaliação do risco de DCV utilizando CA-IMT, mesmo após ajuste para fatores de risco tradicionais de DCV, como maior idade, sexo masculino, tabagismo e histórico familiar de DCV . Finalmente, a associação do DCLDL-C com CHD foi claramente demonstrada em um grande estudo prospectivo realizado em 11.419 indivíduos, utilizando o ensaio homogêneo para avaliação de sdLDL . O DCLDL-C previu o risco de DCV mesmo em pacientes considerados de baixo risco cardiovascular, com base em seus valores de DCL-C, fornecendo assim um valor adicional para a avaliação do risco de DCV.
A associação do DCLDL com a doença arterial periférica também foi estudada recentemente. Os níveis elevados de sdLDL foram registrados em pacientes com pior resultado precoce (melhora da distância de caminhada e sem reestenose) após angioplastia com balão .
Níveis elevados de sdLDL foram relatados em muitas condições ligadas à aterosclerose, como dislipidemia, diabetes e síndrome metabólica (SM), assim como em várias outras doenças . Em MetS, o aumento dos níveis de sdLDL tinha um valor preditivo independente para futuros eventos cardiovasculares . Vale ressaltar que a relação sdLDL-C/LDL-C correlacionou-se melhor com vários parâmetros associados à SM e foi sugerido como um indicador clínico mais útil do que os níveis absolutos de sdLDL-C e LDL-C. Curiosamente, a fração sdLDL foi significativamente aumentada na doença renal crônica (DRC), e sua medida poderia ser usada para avaliação do risco de DCV em pacientes com DRC .
6. Efeitos das estatinas e outras terapias na DLDL
Como as evidências acumuladas apontam para o importante papel da DLDL no desenvolvimento da aterosclerose e da DCV, muitos estudos focam na melhoria do perfil lipídico. A predominância da sdLDL está associada à TG elevada e à diminuição dos níveis de HDL. Portanto, os objetivos da terapia corretiva incluem a redução da proporção de sdLDL-C e/ou o aumento do conteúdo de HDL-C. As estatinas são amplamente utilizadas na prática clínica como agentes lipídicos baixadores para o tratamento da dislipidemia na aterosclerose e distúrbios relacionados. Apesar da grande quantidade de informação disponível até à data, ainda não está claro se as estatinas são eficientes para a redução específica de sdLDL-C. Os resultados dos estudos clínicos são, por vezes, contraditórios a esse respeito. Em alguns estudos, as estatinas não conseguiram diminuir a proporção de sdLDL porque frações maiores de LDL também diminuíram e a proporção de sdLDL-C versus lbLDL-C permaneceu inalterada. Portanto, o resultado do tratamento com estatinas deve ser avaliado pelas mudanças absolutas das concentrações de sdLDL e não pelas suas distribuições relativas de conteúdo ou tamanho. A falta de padronização nos métodos de fracionamento de LDL e as características clínicas variáveis dificultam a comparação objetiva dos resultados dos estudos clínicos. Mais estudos de intervenção são necessários para tirar a conclusão sobre o efeito da terapia com estatinas na proporção de CdLDL-C e sua relação com a redução do risco de DCV .
Uma parte das estatinas, outros agentes hipolipidêmicos, tais como ezetimibe e fibratos, tiveram um efeito benéfico das subfrações LDL. Ezetimibe diminuiu as LDLs grandes e médias e, em menor grau, as partículas sdLDL . Fibratos e niacina reduziram os níveis de sdLDL e mudaram a distribuição do tamanho das partículas LDL para lbLDL. Gemfibrozil reduziu a fração sdLDL especialmente em indivíduos com o padrão fenótipo B . O fenofibrato melhorou os níveis de TG e HDL-C de forma mais eficiente do que as estatinas, e uma terapia combinada de fenofibrato e estatinas melhorou o perfil lipídico de forma mais potente do que qualquer um dos medicamentos em monoterapia. Embora os estudos-piloto em pacientes com diabetes tipo 2 tenham falhado em provar a eficácia do fenofibrato para a redução do risco de DCV, eles demonstraram seus efeitos benéficos em vários resultados vasculares, como a retinopatia. Em pacientes com obesidade, os níveis de sdLDL podem ser corrigidos por medicamentos antiobesidade, como orlistato e restrição calórica e mudanças no estilo de vida .
7. Conclusão
Os resultados de estudos recentes demonstram que as frações LDL têm uma aterogenicidade diferente, sendo sdLDL mais aterogênica do que as subfrações LDL maiores. O sdLDL é caracterizado pela maior capacidade de penetração na parede arterial, o que o torna uma potente fonte de colesterol para o desenvolvimento da placa aterosclerótica. Importante, tempos de circulação mais longos do sdLDL resultam em múltiplas modificações aterogênicas das partículas de sdLDL no plasma, aumentando ainda mais a sua aterogenicidade. O estudo do papel da sdLDL no desenvolvimento da aterosclerose e da DCV é dificultado por variações significativas nos resultados de fracionamento da LDL obtidos por diferentes métodos. O desenvolvimento de métodos baratos, rápidos e confiáveis de análise quantitativa da subfração LDL em muito necessários, e progressos significativos têm sido feitos nessa direção após o desenvolvimento de ensaios homogêneos. Foi relatado que as estatinas e outros medicamentos para baixar os lipídios têm efeitos benéficos na correção do perfil LDL, mas são necessários mais estudos para traçar diretrizes claras para a redução de sdLDL na prevenção e tratamento de DCV. Embora muitas questões sobre a eficácia da redução de sdLDL no manejo do risco de DCV permaneçam em aberto, há evidências acumuladas de que a proporção de sdLDL-C é um marcador significativo para a previsão de DCV em muitas condições associadas à dislipidemia.
Conflitos de interesse
Autores não declaram conflito de interesse.
Conhecimento
Este trabalho foi apoiado pela Fundação Russa para Pesquisa Básica (Subvenção # 15-04-09279).