Macroprolactinemia em um Paciente com Macroprolactinoma Invasivo: Um Relato de Caso e Minireview

Abstract

Background. Macroprolactina, a isoforma de prolactina altamente molecular, é considerada como um produto in vivo inativo com origem extrapituitária. Os pacientes com macroprolactinemia são geralmente assintomáticos, com imagens negativas da hipófise. Com base nesses dados, a maioria dos autores não recomenda tratamento e acompanhamento a longo prazo em indivíduos com macroprolactinemia. Entretanto, há evidências de sobreposição de características clínicas entre sujeitos com hiperprolactinemia devido à isoforma monomérica ou “grande” LPP. Apresentação de casos. Apresentamos uma paciente feminina de 35 anos com amenorréia secundária, obesidade leve, hirsutismo, dor de cabeça e visão embaçada. A avaliação hormonal revelou uma hiperprolactinemia extrema (PRL = 10 610 mIU/L) quase exclusivamente devido à isoforma de macroprolactino (MPRL = 10 107 mIU/L; recuperação após precipitação de PEG de 4,7%) e hipogonadismo hipogonadotrópico. Um macroadenoma invasivo da hipófise foi visualizado na RM, e a terapia com cabergolina foi iniciada. Desaparecimento dos sinais e sintomas clínicos, normalização dos níveis de gonadotropina e restauração dos ciclos menstruais regulares do ovulatório após 1 ano de tratamento são argumentos a favor da bioatividade preservada-macroprolactina neste caso. A diminuição significativa dos níveis de MPRL e do volume tumoral em resposta à terapia agonista com dopamina é sugestiva para a origem tumoral desta isoforma. Conclusões. Embora a macroprolactinemia seja considerada uma condição benigna, imagens pituitárias, tratamento com agonista dopaminérgico e acompanhamento prolongado devem ser recomendados em alguns casos particulares.

1. Antecedentes

Três isoformas diferentes de prolactina humana circulante (PRH) foram identificadas: uma PRH monomérica (“pequena” com peso molecular de 23 kDa), uma PRH “grande” de 50 kDa, e uma forma molecular alta (>l00 kDa), denominada “grande” ou macroprolactina . Em condições fisiológicas o PRL monomérico representa 80-90%, o PRL “grande” representa menos de 10%, e a macroprolactina (MPRL) representa uma percentagem negligenciavelmente pequena da quantidade total de PRL. A macroprolactinemia é um estado de hiperprolactinemia caracterizado pela presença predominante da isoforma de PRL alta molecular na circulação, que tem sido considerada biologicamente não ativa. Por outro lado, há dados publicados sobre a sobreposição dos principais sintomas clínicos relacionados à hiperprolactinemia em indivíduos com hiperprolactinemia verdadeira e naqueles com macroprolactinemia. Este trabalho descreve um caso de macroadenoma invasivo da hipófise e amenorréia secundária com níveis extremamente elevados de PRL quase exclusivamente devido à macroprolactinemia tratada com sucesso com agonista dopaminérgico. Uma visão minuciosa da literatura sobre este tópico também está incluída no trabalho como uma seção separada.

2. Apresentação do Caso

Apresentamos uma paciente de 35 anos de idade com queixa de amenorréia secundária, obesidade leve, hirsutismo, dor de cabeça severa e visão embaçada. Ela teve menarca aos 15 anos seguida de períodos regulares até os 20 anos de idade quando ocorreu uma oligomenorréia. Após consulta ginecológica, o tratamento com Dydrogesterone (duphaston) foi iniciado usando um regime de dosagem padrão: 10 mg diários do 16º ao 25º dia do ciclo menstrual. Uma boa resposta terapêutica foi inicialmente alcançada, e a paciente pôde manter um ciclo menstrual regular durante cerca de um ano. Depois disso, a recorrência da oligomenorreia ocorreu apesar do duplo aumento da dose de Didrogesterona. O tratamento foi interrompido o que resultou em uma amenorréia permanente. A paciente foi encaminhada para o Hospital Universitário de Endocrinologia onde foram realizadas avaliações clínicas e hormonais completas. O exame físico revelou leve hirsutismo (escore Ferriman-Gallwey = 13), obesidade visceral (IMC = 31,2%) e ausência de galactorréia. Análise hormonal: Amostras de sangue venoso foram colhidas pela manhã, após 30 minutos de repouso (amostra referente à segunda e terceira admissão feita durante a fase folicular inicial do ciclo menstrual) (Tabela 1). Os níveis séricos de PRL, E2, LH, FSH e Testosterona (T) foram medidos através do uso de kits “Immunotech” (Beckman-Coulter, França) comercialmente disponíveis com sensibilidade analítica: para PRL < 14,5 mIU/L; para LH e FSH < 0,2 IU/L; para E2 < 22,02 pmol/L; e para T < 0,087 nmol/L, respectivamente; faixas de referência (indivíduos do sexo feminino): PRL < 550 mIU/L; LH (fase folicular): 2,0-10,0 U/L; FSH (fase folicular): 1,0-10,0 U/L; E2 (fase folicular): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Um ensaio imunoradiométrico sensível (CV intra e interensaio: 2,8% e 8%, resp.) foi utilizado para a detecção do PRL em que as concentrações foram determinadas duas vezes, no soro imediatamente após o descongelamento e no sobrenadante após a precipitação com polietilenoglicol (PEG 8000). A percentagem de macroprolactina (MPRL) foi calculada utilizando a seguinte fórmula: MPRL% = (soro PRL – sobrenadante PRL) × soro 100/PRL. Os resultados do teste de precipitação de PEG foram apresentados como uma % de recuperação (PRL livre) = 100% – MPRL%. A macroprolactinemia foi considerada presente quando a recuperação % foi <40%, e os níveis monoméricos de PRL após o tratamento com PEG estavam dentro da faixa de normalidade . A análise hormonal mostrou função tiróide normal (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), níveis de testosterona (T = 2,4 nmol/L), níveis séricos de PRL extremamente altos (PRL = 10610 mIU/L), e níveis suprimidos de gonadotropinas (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). O teste de precipitação de PEG revelou que a hiperprolactinemia era quase exclusiva devido à presença da isoforma de prolactina molecular alta (MPRL = 10 107 mIU/L; recuperação = 4,7%). Avaliação instrumental: A avaliação da função ovulatória foi baseada na foliculometria transvaginal realizada por um único ginecologista experiente usando o aparelho de ultrassom Toshiba Eccocee (SSA-340A). Exames repetidos demonstraram foliculogênese e anovulação gravemente comprometidas. A ressonância magnética de alta resolução (RM) contrastada revelou um macroadenoma invasivo (21 13 mm) com envolvimento do seio cavernoso esquerdo (encasamento da artéria carótida interna esquerda) e nenhuma evidência de compressão do quiasma óptico (Figuras 1(a), 1(b), e 1(c)). O exame oftalmológico não detectou nenhum déficit de campo visual. Tratamento: O tratamento com cabergolina foi iniciado com uma dose de 2,0 mg por semana. Acompanhamento: A normoprolactinemia estável e o desaparecimento completo dos sintomas clínicos com normalização do ciclo menstrual foram alcançados após um ano de terapia com cabergolina (2 mg/semana; dose cumulativa = 96 mg). A restauração da ovulação foi objetivada pela foliculometria ultra-sonográfica transvaginal. Perda de peso significativa (7 kg; 8,2%; IMC = 28,6 kg/m2) e efeito benéfico do tratamento com dopamina agonista sobre a dor de cabeça e estado geral também foram relatados pela paciente (Tabela 1). Uma redução significativa no tamanho do tumor foi registrada na RM após 1 ano de tratamento com cabergolina (Figuras 2(a), 2(b), e 2(c)).

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Figura 2

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Ressonância magnética pós-contraste T1 ponderada após 1 ano de tratamento com cabergolina: cortes coronais nos níveis correspondentes às Figuras 1(a), 1(b) e 1(c); foi observada uma retração tumoral acentuada (tamanho do tumor: 9 × 8 mm).

3. Mini-Visão da Literatura

Sons sobre a atividade biológica e o local de síntese de macroprolactina ainda não estão completamente resolvidos. Segundo a literatura, a maioria dos pacientes com macroprolactinemia é oligo- ou assintomática, o que suporta a hipótese de uma diminuição da atividade biológica da isoforma de alta prolactina molecular. Por outro lado, há publicações suficientes sobre a sobreposição dos principais sintomas clínicos relacionados à hiperprolactinemia (oligomenorréia, galactorréia, etc.) em indivíduos com hiperprolactinemia monomérica e naqueles com macroprolactinemia. Esta controvérsia poderia ser explicada pela heterogeneidade da estrutura do MPRL. Na maioria dos casos, a forma molecular elevada consiste em complexos de PRL e autoanticorpos anti-PRL predominantemente da classe IgG, específicos da PRL humana com baixa afinidade e alta capacidade . Raramente, o MPRL existe como complexos de PRL com IgA e IgM ou agregados de polímeros covalentes ou não-vigalentes de PRL monoméricos. Macroprolactina constituída por complexos de PRL-IgG tem demonstrado exercer uma bioactividade total in vitro, mas uma bioactividade in vivo reduzida, que é considerada um resultado da menor biodisponibilidade devido à transferência transendotelial deficiente de complexos moleculares elevados .

Síntese de Macroprolactina é considerada um fenómeno extrapituitário pós-secretário . Por outro lado, os adenomas pituitários são revelados em cerca de um quarto dos pacientes com macroprolactinemia . Um estudo recente baseado em RM com realce pós-contraste mostrou até mesmo exames patológicos da hipófise em 44% dos indivíduos com macroprolactinemia . Duas explicações são possíveis: uma coexistência de adenoma pituitário e macroprolactinemia ou produção de macroprolactinemia pelo próprio tumor pituitário. Dados da literatura têm fornecido evidências em favor de ambas as possibilidades. Leslie et al. demonstraram um padrão cromatográfico normal com predomínio da isoforma de prolactina monomérica em amostras de tecido de adenomas pituitários em pacientes com macroprolactinemia – um argumento que suporta a hipótese de mecanismo periférico de síntese de macroprolactinemia. Em contraste, dois estudos demonstraram concentrações significativamente maiores de PRL grande em extratos de tecido de prolactinoma em comparação com as amostras de adenoipófise normal. A coexistência de adenoma pituitário não funcional e macroprolactinemia poderia ser sugerida em pacientes com apresentação clínica oligossintomática. Até o momento, apenas um relato de caso foi publicado em apoio à tese de origem tumoral do MPRL. Lakatos et al. apresentaram a história de um homem de 80 anos com tumor pituitário intra e paraselar (21 12 mm de tamanho) e hiperprolactinemia marcada, principalmente devido à macroprolactinemia (PRL total 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; recuperação 15,2%). O paciente apresentava hipotireoidismo primário subclínico leve, gonadotropinas baixas, diminuição dos níveis de testosterona, ausência de hipocorticismo e deficiência do hormônio de crescimento. A normoprolactinemia estável e uma contração notável do tumor pituitário foram conseguidas após 9 meses de tratamento com dopamina agonista (Quinagolide). Com base nesta boa resposta terapêutica os autores sugeriram a origem tumoral da macroprolactina neste paciente. No entanto, este caso não fornece fortes evidências para a atividade biológica da macroprolactina. Por um lado, a maioria dos pacientes do sexo masculino com prolactinomas tem uma apresentação oligossintomática com uma diminuição da libido como manifestação mais comum. Por outro lado, o hipogonadismo hipogonadotrópico neste caso particular pode ser resultado não só da hiperprolactinemia acentuada, mas também do efeito da massa tumoral. Além disso, a idade da paciente não pode ser excluída como um fator adicional para os baixos níveis de testosterona.

4. Discussão

Nossa paciente com macroprolactinoma invasivo e macroprolactinemia comprovada com níveis de PRL extremamente altos e apresentação clínica típica representa um exemplo de que em alguns casos, embora muito raros, a isoforma de PRL alta molecular pode exercer atividade biológica preservada. A restauração do ciclo menstrual ovulatório regular sob tratamento com dopamina agonista suporta esta hipótese. A diminuição dos níveis de LMMP após o tratamento com dopamina agonista poderia sugerir uma origem tumoral neste caso. A redução marcada do volume do tumor pituitário bem correspondente à melhora clínica e laboratorial é outro forte argumento a favor desta tese.

5. Conclusões

Na grande maioria dos casos, embora de longa duração e relativamente estável, a macroprolactinemia está associada a níveis levemente elevados de prolactina, apresentação oligo- ou assintomática e imagem negativa da hipófise, não necessitando de investigação e tratamento mais aprofundados. A macroprolactinemia associada ao prolactinoma invasivo da hipófise, com manifestações clínicas relacionadas à hiperprolactinemia, é uma condição extremamente rara que requer terapia e acompanhamento a longo prazo. Semelhante à hiperprolactinemia monomérica, o tratamento conservador com agonistas dopaminérgicos parece ser seguro e eficaz, prevenindo assim cirurgias transsfenoidais desnecessárias e possíveis complicações nestes casos em particular.

A abreviações

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PRL:	Prolactina
MPRL:	Macroprolactina
BMI:	Índice de massa corporal
E2:	Estradiol
LH:	Hormônio luteinizante
FSH:	Hormônio folicular estimulante
T:	Testosterona
PEG:	Polietileno glicol
TSH:	Hormona estimulante da tiróide
FT4:	Tiroxina livre
MRI:	Ressonância magnética.

Consentimento

Foram obtidos do paciente o consentimento livre e esclarecido para publicação deste relato de caso e das imagens de ressonância magnética que o acompanham. Uma cópia do consentimento escrito está disponível para revisão pelo conselho editorial desta revista.

Conflito de Interesses

Os autores declaram não ter conflito de interesses.