Em 1949, o cientista britânico John Burdon Sanderson Haldane fez uma nova ligação entre as doenças dos eritrócitos e a malária: As mutações genéticas que levam a vários tipos de anemias, incluindo talassemia e anemia falciforme, persistiram em certas populações humanas onde a malária era historicamente endémica porque os indivíduos heterozigotos para estas mutações têm algum tipo de vantagem contra a doença infecciosa transmitida pelo sangue.1
As doenças de células vermelhas e a malária, Haldane observado, foram predominantes entre as pessoas que vivem em climas quentes dos países europeus, norte-africanos e da Ásia Ocidental que circundam o Mar Mediterrâneo (coletivamente chamados de Bacia Mediterrânica).
“Haldane estava trabalhando em anemias no Mediterrâneo nos anos 40, mas ele não tinha certeza de que eram talassemias na época”, disse Thomas N. Williams, FMedSci, professor no departamento de medicina do Imperial College e St. Mary’s Hospital em Londres, à ASH Clinical News. O Dr. Williams conduz pesquisas sobre doenças hematológicas, incluindo mecanismos de resistência à malária em crianças com doenças dos glóbulos vermelhos no KEMRI-Wellcome Trust Research Programme em Kilifi, Quênia.
“A biologia molecular da talassemia ainda não tinha sido trabalhada. Isso aconteceu apenas cerca de 20 anos depois”, continuou ele. “O Dr. Haldane sabia que esta era uma desordem hereditária apenas porque corria em famílias. Quando ele viu que a talassemia era muito mais prevalente onde a malária também estava presente, chegou à hipótese de que as mutações nessas famílias provavelmente persistiam porque oferecia alguma proteção contra a malária nessas geografias endêmicas”, explicou o Dr. Williams. “Ele estava à frente do seu tempo na sua capacidade de juntar estas duas doenças complicadas”
Para esta primeira edição de “Blood Beyond Borders”, a ASH Clinical News conversou com o Dr. Williams. Williams e outros especialistas em talassemia sobre a história e prevalência das doenças na região do Mediterrâneo e o fardo para os pacientes e sistemas de saúde.
Duas doenças aparentemente não relacionadas
O termo talassemia deriva do nome grego “Thalassa”, que na mitologia grega representava o espírito do mar. Embora as talassemias sejam encontradas em pessoas ao redor do mundo, o nome foi cunhado porque muitos dos primeiros casos de talassemia foram observados na bacia do Mediterrâneo, com famílias passando as mutações através de gerações.
A hemoglobinopatia hereditária envolve alterações nas cadeias da globina que compõem a molécula da hemoglobina. A doença é classificada como talassemia alfa ou beta, dependendo se a cadeia da hemoglobina alfa ou beta abriga uma mutação. Quatro genes (dois de cada progenitor) são necessários para fazer cadeias proteicas suficientes da globina alfa ou beta; o traço da talassemia alfa ou beta ocorre se um ou dois dos quatro genes estiverem ausentes ou alterados. A gravidade da talassemia depende de quantos desses genes são afetados – quanto maior o número, maior a carga de sintomas.2
Malária é uma doença antiga, transmitida por mosquitos que, de acordo com uma análise recente do DNA de 2.000 anos de idade permanece na Sardenha, tem estado presente na bacia do Mediterrâneo pelo período romano.3 Vários fatores contribuem para a prevalência da malária nessas áreas: Os mosquitos Anopheles fêmeas infectadas com o parasita Plasmodium que causa a malária depositam os seus ovos em água doce rasa e tranquila, como poças e cascos – ambos abundantes em todos os países tropicais durante as estações chuvosas. A transmissão da malária também é mais frequente em áreas onde a estação quente e húmida é mais longa, resultando numa maior longevidade dos mosquitos.
Apesar de um progresso global substancial para conter e eliminar a malária, a doença ainda é um problema substancial de saúde pública em todo o mundo. O Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas relata que aproximadamente 3,2 bilhões de pessoas em todo o mundo estão em risco de contrair a doença. Da mesma forma, a Organização Mundial da Saúde estima que cerca da metade da população mundial está em risco. Até 2017, 90 países e regiões relataram casos de transmissão da malária.4
Muitos países no Mediterrâneo, incluindo a Grécia, tinham erradicado a malária até o final da década de 1970, mas viram um aumento no número de casos importados como resultado do aumento das viagens internacionais, das mudanças climáticas e do movimento de imigrantes de países com malária endêmica.5
Então, no final dos anos 70, quando pesquisadores foram capazes de cultivar parasitas da malária em laboratório, outro grupo confirmou as observações da Dra. Allison: A infecção por P. falciparum dos glóbulos vermelhos com a mutação das células falciparum aumentou a taxa de células que formam a foice, e os parasitas foram mortos sob estas condições.7
Yet, para a talassemia, estabelecer exatamente como a doença protege contra a malária provou ser um desafio, disse o Dr. Williams, e os esforços são ainda mais complicados pela presença de polimorfismos genéticos adicionais que são bastante comuns e podem reverter a proteção. Isso ocorre apesar da presença da chamada mutação protetora da hemoglobina. Por exemplo, uma mutação da hemoglobina beta por si só é protetora contra a malária, mas se o indivíduo também tem uma mutação para anemia falciforme, as duas mutações se anulam essencialmente uma à outra e o indivíduo é suscetível à infecção pela malária.8
Os mecanismos propostos através dos quais as mutações da hemoglobina alfa e beta protegem contra a malária são categorizadas como imunológicas ou celulares. Estes incluem melhor eliminação imunológica, diminuição da sobrevivência do parasita da malária dentro dos glóbulos vermelhos e diminuição da capacidade do parasita de invadir os glóbulos vermelhos.
Em 2008, uma equipe conjunta da Faculdade de Medicina da Universidade de Nova York e da Universidade de Oxford, trabalhando com crianças na Papua Nova Guiné que têm talassemia alfa, descobriu que seus glóbulos vermelhos eram excepcionalmente pequenos e mais abundantes, resultando em uma forma leve de anemia, em comparação com os glóbulos vermelhos de crianças sem a mutação genética que leva à talassemia.9 Eles continuaram mostrando que a talassemia alfa resultou em uma vantagem contra a infecção por malária.
A malária severa resultou em uma redução de 50% nos glóbulos vermelhos, mas crianças com talassemia alfa leve foram capazes de tolerar esta perda porque já tinham até 20% mais glóbulos vermelhos para começar, em comparação com crianças sem talassemia.
“Nunca houve um estudo clínico que tenha mostrado definitivamente que uma mutação beta talassemia é fortemente protetora contra a malária”, disse o Dr. Williams, mas pesquisadores e clínicos não têm dúvidas de que esses genes são realmente protetores contra a malária, já que as características das hemácias são os únicos traços que aparecem como positivos em estudos de proteção contra a malária.10
Still, não há um mecanismo claro e irrefutável sobre como a talassemia alfa ou beta protege contra o paludismo, sobre o qual a comunidade científica pode concordar, de acordo com o Dr. Williams. “É difícil estudar essas condições no laboratório porque os glóbulos vermelhos dos pacientes são inerentemente propensos a danos por oxigênio e estresse”, explicou ele. “Quando fazemos experiências com eles no laboratório, podemos encontrar coisas que parecem anormais, mas se esses resultados realmente refletem o que está acontecendo in vivo é difícil saber porque as células ficam danificadas pelas manipulações do laboratório”, explicou ele.
O último mas não menos importante, estabelecer uma forte ligação entre a malária e as mutações da talassemia beta é ainda mais difícil pelo facto de muitos dos locais onde a talassemia beta permaneceu já não serem pontos quentes para a malária.
“Na Grécia, a malária ainda era predominante há cerca de 100 anos porque havia muitos mais lagos onde os mosquitos portadores de malária podiam pôr ovos”, disse Antonis Kattamis, MD, à ASH Clinical News. O Dr. Kattamis é chefe da divisão de hematologia/oncologia pediátrica da Universidade Nacional e Kapodistriana de Atenas e do Hospital Infantil Aghia Sophia, em Atenas, onde ele trata pacientes com talassemia. “A maioria dos lagos secou no século passado, por isso não temos malária há muitos anos”
O Fardo da Talassemia na Bacia do Mediterrâneo
Como a malária, a talassemia também já foi altamente prevalecente nestas áreas: A taxa de transmissão estimada para uma mutação relacionada com a talassemia na região do Mediterrâneo situa-se entre 8% e 15%.11 Com base nesta taxa, disse o Dr. Kattamis, os clínicos esperariam ver cerca de 200 a 250 casos por ano. Mas campanhas de conscientização na Grécia, Itália e outros países diminuíram drasticamente as taxas de talassemia.
Na sua clínica, o Dr. Kattamis disse ver cerca de 380 pacientes com talassemia regularmente, ou cerca de 12% dos aproximadamente 3.000 pacientes na Grécia que precisam de cuidados regulares para a talassemia. A maioria dos pacientes é mais velha, dada a diminuição da taxa de novos casos de talassemia.
Pessoas com talassemia grave apresentam sintomas alguns meses a um ano após o nascimento, disse o Dr. Kattamis. “Com talassemia grave, os bebês não crescem bem e podem ter icterícia, e os pacientes trazem seus filhos porque estão vendo uma falha no desenvolvimento”, explicou o Dr. Williams, “e após os primeiros meses de vida, o indivíduo é cronicamente anêmico e dependente de transfusões de sangue”. Sem essa terapia, os pacientes poderiam morrer de complicações relacionadas à anemia, incluindo insuficiência cardíaca.
No entanto, transfusões ao longo da vida podem levar a complicações, como sobrecarga de ferro. “As hemácias que os pacientes recebem são ricas em ferro, e esses indivíduos não têm boas maneiras de excretar o ferro, então temos que tratá-los com medicamentos para o ferro”, explicou ele. Esses remédios, chamados quelantes, ligam-se ao ferro em excesso, absorvendo-o efetivamente. Se não tratados, a sobrecarga de ferro pode levar a toxicidade crônica do ferro, problemas endócrinos e insuficiência cardíaca ou hepática.
Parte de transfusões, um paciente jovem com um doador irmão também pode se submeter a um transplante curativo de medula óssea. Segundo o Dr. Kattamis, aproximadamente um em cada cinco ou seis pacientes é submetido a tal procedimento.
Novas terapias medicamentosas estão sendo desenvolvidas como alternativas às transfusões crônicas de glóbulos vermelhos e transplantes. Por exemplo, o luspatercept, um agente de maturação eritróide de primeira classe, é projetado para melhorar a eritropoiese em estágio tardio e reduzir a necessidade de transfusões. No ensaio BELIEVE fase III, 70% dos pacientes com beta-talassemia dependente de transfusão tiveram uma redução maior do que 3% na sua carga transfusional. Na Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia de 2018, a investigadora principal Maria Domenica Cappellini, MD, da Universidade de Milão, na Itália, comentou que o agente é uma nova terapia em potencial para “esta doença muito exigente”. São pacientes adultos jovens que transfundem três unidades de sangue a cada três semanas durante toda a vida, por isso tem um impacto substancial “12
Terapias genéticas também estão no horizonte. No início deste ano, no New England Journal of Medicine, os pesquisadores publicaram resultados de dois ensaios da fase I/II, mostrando que o tratamento com terapia genética reduziu ou eliminou a necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos em pacientes com doença grave.13 “A terapia genética com o medicamento LentiGlobin conseguiu superar uma limitação principal de , que é a falta de um doador histocompatível”, os autores observaram.
O convívio, programas de prevenção e novas opções terapêuticas melhoraram o prognóstico da talassemia, a ponto de agora ser considerada um distúrbio crônico. O Dr. Kattamis observou os esforços que estão sendo feitos para identificar terapias transfusionais de sangue ideais e o tratamento de complicações relacionadas, observando que, “com o tratamento, os pacientes têm uma expectativa de vida razoavelmente boa, e cerca de 70% viverão até os 50 anos de idade”. Mas, como em qualquer outra condição crônica em qualquer outra área geográfica, disse ele, a sobrevivência e a qualidade de vida dependem do desenvolvimento e da aderência a um plano de tratamento. -Por Anna Azvolinsky
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