Uma relação entre mitocôndria e doença começou a se tornar aparente em 1975, quando Douglas Wallace e seus colegas, então na Universidade de Yale, descreveram uma associação entre o DNA mitocondrial e um distúrbio genético. Durante os anos 90, os pesquisadores relacionaram os efeitos das mutações no DNA mitocondrial a várias outras condições. Uma em cada 5.000 pessoas tem uma doença mitocondrial hereditária de algum tipo, com consequências que podem incluir diabetes, problemas de visão e audição, dificuldades de aprendizagem e outros distúrbios. Somente na última década, no entanto, os cientistas exploraram seriamente a influência das mitocôndrias na saúde mental e no bem-estar, especialmente quando se trata de estresse, ansiedade e depressão.
O trabalho de Sandi surgiu de uma intuição de que as mitocôndrias podem alterar o funcionamento de vias cerebrais selecionadas. O nosso cérebro consome 20% do oxigénio que o nosso corpo absorve, embora o cérebro represente apenas 2% do nosso peso. Um déficit de produção de energia celular em circuitos neurais críticos, ela formulou hipóteses, poderia explicar uma falta geral de motivação e auto-estima vista em pessoas propensas à ansiedade.
Quando Sandi colocou ratos em competição para estabelecer uma hierarquia social, ela viu que os animais com menos ansiedade eram mais propensos a adquirir uma posição dominante. Outros estudos mostraram que estes animais menos ansiosos tinham maior função mitocondrial no núcleo acumbente, uma parte do cérebro vital para o comportamento motivado e a produção de esforço.
Outras pesquisas em muitos laboratórios desenterraram mais laços entre estresse e mitocôndria. Em 2018, Picard e o pioneiro da pesquisa de estresse Bruce McEwen, que morreu no início deste ano, publicaram uma meta-análise de 23 estudos sobre mitocôndrias e ansiedade: 19 demonstraram “efeitos adversos significativos do estresse psicológico nas mitocôndrias” e até mesmo os outros quatro notaram mudanças no tamanho ou função mitocondrial em resposta ao estresse.
A 2018 artigo de revisão de Anke Hoffmann do Museum of Natural History em Berlim e Dietmar Spengler do Max Planck Institute of Psychiatry em Munique resumiu evidências de que mitocôndrias poderiam mediar as respostas estruturais e funcionais do cérebro ao estresse no início da vida e servir como “um substrato subcelular no processo de programação”. A evidência experimental de conexões entre a função mitocondrial e a saúde mental ainda é tímida e tem limitações importantes, mas é forte o suficiente para convencer os cientistas a olhar mais profundamente.
A conversa cruzada da mitocôndria
Um mistério ainda sob investigação envolve os detalhes do que acontece com a mitocôndria sob estresse. O melhor palpite de Picard é que ele começa quando um gatilho para o estresse faz com que as células das glândulas supra-renais liberem o hormônio cortisol. Dentro dessas células, as mitocôndrias sintetizam o hormônio (com a ajuda de outra organela, o retículo endoplasmático), convertendo o colesterol em cortisol. O cortisol viaja então por todo o corpo no sangue. Receptores especializados transportam o cortisol para os núcleos das células, onde ele ativa cerca de 1.000 genes para ajudar as células a se prepararem para a resposta “lutar ou fugir”. Mas os receptores também transportam parte do cortisol que entra nas mitocôndrias, onde interage com o DNA mitocondrial e torna a produção de energia mais eficiente.
Em efeito, as mitocôndrias nas glândulas supra-renais produzem o hormônio do estresse, e viajam para outras mitocôndrias por todo o corpo, trazendo uma resposta integrada ao estresse. “Ela cria uma bela conversa cruzada mitocondrial entre órgãos que não tem sido muito discutida ou desenvolvida”, disse Picard.
Como as mitocôndrias se ajustam em resposta a esses sinais, elas podem mudar de forma, de uma forma de feijão para uma estrutura alongada, semelhante a um esparguete, dividida ou fundida uma com a outra. Perturbar estes processos de fusão e fissão pode levar a danos celulares e até mesmo à morte. Picard compara esta perturbação ao isolamento social – quando as mitocôndrias não podem falar umas com as outras, elas fazem pior.
Determinar como o stress afecta as mitocôndrias nas células cerebrais envolve frequentemente o sacrifício de animais – uma prática que está obviamente fora de questão com os humanos. No entanto, os poucos estudos que encontraram formas de explorar o problema nas pessoas encontraram indicações de uma ligação.
Um foi um estudo de 2019 em Psiconeuroendocrinologia, liderado por Caroline Trumpff, uma investigadora pós-doutorada no laboratório de Picard. Ela e seus colaboradores Anna Marsland e Brett Kaufman da Universidade de Pittsburgh olharam para uma pequena amostra de adultos saudáveis de meia-idade e encontraram uma associação entre estresse psicológico agudo e um rápido surto em segmentos curtos de DNA mitocondrial flutuando fora das células. Esses pedaços de DNA mitocondrial são normalmente liberados durante eventos prejudiciais relacionados a lesões ou doenças. O efeito foi mais pronunciado em homens do que em mulheres.
Identificar como esse tipo de dano mitocondrial relacionado ao estresse ocorre é um trabalho em progresso. Uma explicação provável é que a hiperatividade das mitocôndrias em resposta ao estresse as faz gerar mais das moléculas chamadas espécies reativas de oxigênio, que podem ser tóxicas para as células, disse Sandi.