Mutações comuns em pacientes com distrofia auto-imune de poli-endocrinopatia-candidíase etodérmica de diferentes origens

Distrofia auto-imune de poli-endocrinopatia-candidíase etodérmica (APECED; OMIM *240300, também chamada APS 1,) é um distúrbio autossômico recessivo raro e mais freqüente em certas populações isoladas. Caracteriza-se geralmente por dois dos três principais sintomas clínicos que podem estar presentes, doença de Addison e/ou hipoparatiroidismo e/ou candidíase mucocutânea crônica. Os pacientes também podem ter vários outros sintomas clínicos, incluindo gastrite crônica, falência gonadal e, raramente, doença autoimune da tireóide e diabetes mellitus insulino-dependente. Nós e outros identificamos recentemente o gene para APECED, que denominamos AIRE (para regulador auto-imune). AIRE é expresso em timo, gânglios linfáticos e fígado fetal e codifica uma proteína contendo motivos sugestivos de um regulador transcripcional, incluindo dois dedos de zinco (dedo PHD), uma região rica em prolina e três motivos LXXLL. Foram definidas seis mutações, na clusão de R257X, o alelo predominante finlandês APECED. R257X também foi observado em pacientes não finlandeses APECED ocorrendo em diferentes haplótipos cromossômicos sugerindo diferentes origens mutacionais. Aqui apresentamos análises de mutação em uma série extensa de pacientes, principalmente de origem italiana do norte. Detectamos 12 polimorfismos, incluindo uma substituição de aminoácidos e duas mutações adicionais, R203X e X546C, além das mutações previamente descritas, R257X, 1096-1097insCCTG e uma deleção de 13-bp (1094-1106del). R257X também foi a mutação comum nos pacientes do Norte de Itália (10 dos 18 alelos), e 1094-1106del foi responsável por 5 dos 18 alelos do Norte de Itália. Ambos R257X e 1094-1106del foram observados em pacientes de quatro origens geo-étnicas diferentes, e ambos foram associados a múltiplos haplótipos diferentes usando marcadores polimórficos de flanco estreito mostrando prováveis eventos de mutação múltipla (seis e quatro, respectivamente). A identificação de mutações AIRE comuns em diferentes grupos de pacientes APECED facilitará seu diagnóstico genético. Além disso, os polimorfismos apresentados fornecem as ferramentas para a investigação do envolvimento do AIRE em outras doenças auto-imunes, particularmente as que afectam o sistema endócrino.