Neutropenic Colitis as a Complication of High-dose Chemotherapy for Refractory Testicular Cancer

Abstract

Um homem de 44 anos de idade recebeu quimioterapia de alta dose com carboplatina, etoposida e ciclofosfamida seguida de transplante autólogo de células estaminais de sangue periférico para tratamento de câncer de testículo refratário não-seminomatoso (seminoma mais chorocarcinoma). O paciente desenvolveu febre, diarréia aquosa e dor abdominal aos 10 dias após o início da quimioterapia de alta dose. Os exames radiológicos revelaram um íleo adinâmico com cólon espessado e parede do intestino delgado e aumento da ascite nos 3 dias seguintes. O paciente posteriormente sofreu de coagulação intravascular disseminada, insuficiência renal e hiperbilirrubinemia, apesar da antibioticoterapia sistêmica. Os cuidados médicos intensivos mal conseguiram evitar o resultado fatal. A colite neutropenica foi reconhecida como uma complicação da leucemia aguda ou anemia aplástica. O presente caso indica que esta grave complicação gastrointestinal pode ocorrer sob condições neutropenais profundas induzidas pela quimioterapia intensiva para câncer sólido.

Introdução

Quimioterapia de alta dose (HDCT) combinada com resgate autólogo de células-tronco é uma das terapias de resgate mais eficazes para câncer de testículo refratário (1). A taxa de remissão completa durável relatada é de cerca de 10-20% mesmo para os casos fortemente pré-tratados e recidivados. No entanto, a toxicidade hematológica é grave e cerca de 10% das mortes relacionadas com o tratamento são relatadas (1). Aqui, relatamos nossa experiência de colite neutropenica como uma complicação da TCFC para o câncer de testículo refratário. A colite neutropenica, também chamada enteropatia necrosante ou tiflipite, é uma infecção grave que ocorre em associação com neutropenia profunda (2). Esta síndrome, que ameaça a vida mas geralmente não é reconhecida, tem sido relatada como uma complicação de doença hematológica, como leucemia aguda, anemia aplástica e neutropenia cíclica. As características clínicas típicas mas não específicas são febre, diarréia aquosa e dor abdominal difusa e enrugada. A taxa de mortalidade relatada é tão alta quanto cerca de 21-48% em uma revisão recente (2). Foi necessário suporte médico intensivo, incluindo terapia anti-endotoxina, para tratar a condição de risco de vida no presente caso.

Case Report

Um homem de 44 anos foi internado no Hospital Universitário Tsukuba em janeiro de 1996 para tratamento de câncer de testículo não-seminomatoso (seminoma mais chorocarcinoma). Ele havia sido tratado com duas doses diferentes de cisplatina convencional (três doses de cisplatina, vinblastina, bleomicina e três doses de cisplatina, actinomicina D, metotrexato) para metástases solitárias no pulmão do hospital de Ramos. Não tinha histórico de colite antes e durante a quimioterapia de dose convencional. A quimioterapia induziu uma resposta transitória completa; no entanto, uma metástase pulmonar recentemente desenvolvida com aumento sérico β-subunidade de gonadotropina coriónica humana foi revelada às 4 semanas após a última quimioterapia convencional dose. Optamos por utilizar a TCHD com resgate autólogo de células-tronco de sangue periférico (PBSC) para o tratamento deste caso refratário. O consentimento informado foi obtido antes da colheita de PBSC e HDCT. A CECP foi coletada três vezes, usando Hemonetics V 50 durante a regeneração da medula óssea, após o último ciclo da quimioterapia convencional. Estimulação adicional com fator de estimulação de colônia de granulócitos recombinantes (FG-CSF) na dose diária de 5 µg/kg foi realizada. O regime quimioterápico foi de acordo com o do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), que consistiu na dose total de 1500 mg/m2 de carboplatina, 1200 mg/m2 de etoposida e 100 mg/kg de ciclo de ciclofosfamida (CPA). Carboplatina e etoposida foram administrados em três doses divididas nos dias -7, -5 e -3. CPA foi administrada nos dias -5 e -3. Ciprofloxacina 600 mg por via oral diariamente e fluconasol 200 mg por via oral diariamente foram administrados como profilaxia antibacteriana e antifúngica a partir do dia -3. Posteriormente, 3,9 × 108 células/kg de células mononucleares (1,7 × 106 células/kg de células CD34-positivas contadas por um citômetro de fluxo Facscan) foram reinfundidas no dia 0. No mesmo dia, foi iniciada a infusão intravenosa de G-CSF recombinante a uma dose diária de 5 µg/kg. A contagem de leucócitos no dia 0 foi de 1000/mm3 e o paciente foi transferido para uma sala privada com isolamento reverso. Posteriormente, a contagem de leucócitos diminuiu para 200/mm3 no dia 2. No mesmo dia, começou uma diarréia leve, sem anormalidades no exame abdominal. Leucocitopenia grave com contagem de leucócitos <500/mm3 continuou até o 9º dia, conforme ilustrado na Fig. 1. O curso clínico do paciente até o segundo dia foi quase satisfatório, exceto por náuseas moderadas, perda de apetite e vômitos leves, provavelmente devido às drogas anticancerígenas. No dia seguinte, a paciente começou a queixar-se de dor abdominal, diarréia aquosa massiva e vômitos, com febre alta de mais de 39°C. Iniciou-se a nutrição parenteral total e o panipenem/betamipron intravenoso, sulfato de amikacina e fluconasol. Apesar da antibioticoterapia sistêmica, sua condição se deteriorou rapidamente. Houve diminuição dos sons intestinais com sensibilidade e distensão abdominal generalizada. Uma radiografia simples do abdômen no dia 6 mostrou um abdômen quase sem gases, exceto pela alça do duodeno, como mostrado na Fig. 2. Estes achados radiográficos abdominais estavam em nítido contraste com a distensão abdominal acentuada revelada pelo exame físico. A ultrassonografia abdominal revelou espessamento ecogênico da parede do cólon, intestino cheio de líquido anecogênico e volume moderado de ascite. Foi feito um diagnóstico clínico de íleo adinâmico com enterocolite grave e iniciada a administração de vancomicina a partir de uma sonda nasogástrica. A vancomicina sistémica foi adicionada a partir do dia seguinte. Os resultados laboratoriais mostraram evidências de coagulação intravascular disseminada e aumento dos níveis séricos de creatinina e bilirrubina durante os vários dias seguintes. No dia 9, o débito urinário tinha diminuído para menos de 30 ml/h. Foram realizadas prontamente, terapia anti-endotoxina e antichoque, incluindo hemoperfusão direta com polimixina B-bound fibers (4) e administração de esteróides bolus. Em poucas horas após o início da terapia anti-endotoxina, o débito urinário adequado foi restaurado. Posteriormente, o paciente reteve um estado cardiovascular quase estável. Entretanto, a trombocitopenia grave com sangramento gastrointestinal continuou durante as 2 semanas seguintes, o que exigiu repetidas transfusões de eritrócitos e plaquetas. O paciente continuou febril, mas o retorno do movimento intestinal normal foi confirmado por exame físico abdominal e radiografia no dia 24. Os antibióticos foram descontinuados no dia 34 e a paciente ficou com febris. O paciente teve uma boa recuperação da infecção, porém, posteriormente sofreu recidiva de câncer com metástases cerebrais e morreu 5 meses depois.

Todos os antibióticos utilizados no presente caso foram iniciados antes da confirmação bacteriológica. O organismo específico que contribui para a septicemia não é claro, pois as hemoculturas repetidas não conseguiram detectar nenhum organismo. A cultura de fezes no início dos sintomas mostrou levedura que sugeriu a presença de Candida. O ensaio de fezes para a toxina Clostridium difficile foi negativo. Dois organismos diferentes foram repetidamente detectados durante o período febris, Enterococcus faesium do suco gástrico e Staphylococcus aureus resistente à meticilina do escarro. Ambas as cepas mostraram alta resistência a vários antibióticos exceto vancomicina.

Discussão

Pensa-se que a colite neutropenica seja desenvolvida por vários mecanismos, incluindo a supressão da resposta imunológica local ou sistêmica, danos físicos à mucosa intestinal induzidos por drogas anticancerígenas e flora intestinal anormal (2). Ettighausen (2) salientou que a colite neutropénica representa uma síndrome patológica e não uma doença discreta. Starnes et al. (5) usaram o termo enteropatia neutropénica para descrever uma condição semelhante. As características patológicas do intestino afetado incluem edema mucoso e transmural, hemorragia, ulceração e necrose mucosa ou transmural com perfuração (2). Vários organismos entéricos, incluindo Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella e Candida foram relatados como organismos patogénicos nesta síndrome (2,6). As características clínicas típicas mas não específicas são febre, diarréia aquosa e dor abdominal difusa no quadro de neutropenia grave. Não há resultados laboratoriais ou radiológicos específicos para estabelecer um diagnóstico precoce e definitivo. A detecção de espessamento da parede do cólon por sonografia abdominal ou tomografia computorizada é considerada útil para sugerir a progressão da síndrome (7). A taxa de mortalidade relatada é tão alta quanto cerca de 21-48% em uma revisão recente. Há ainda alguma controvérsia no tratamento da colite neutropénica, nomeadamente na terapia conservadora ou na terapia cirúrgica. Geralmente, o sangramento intestinal continuado após a recuperação da mielossupressão e perfuração intraperitoneal livre são considerados como indicações absolutas para a operação. No presente caso, escolhemos a terapia conservadora com base nas razões de que (1) a terapia anti-endotoxina e antichoque foi eficaz na estabilização do estado cardiovascular, (2) não houve evidência de perfuração intraperitoneal livre e (3) a ultra-sonografia sugeriu que uma ampla faixa do cólon e intestino delgado estava envolvida.

Neutropenic colitis tem sido amplamente relatada como uma complicação da leucemia e outras doenças hematológicas. Em contraste, o desenvolvimento desta complicação em pacientes que recebem quimioterapia para câncer sólido é raro, com apenas relatos esporádicos na literatura (8-10). Embora um amplo espectro do regime de quimioterapia tenha sido utilizado em casos de câncer sólido, o denominador comum em todos os casos foi a neutropenia (10). A TCHD combinada com o resgate autólogo de células-tronco é uma das terapias de resgate mais eficazes para o câncer de testículo refratário (1). A taxa de remissão completa durável relatada é de cerca de 10-20%, mesmo em casos de pré-tratamento pesado e recaídas. No entanto, a mielossupressão severa ainda é inevitável na TCFC, apesar das recentes melhorias nos cuidados de apoio (11,12). Complicações gastrointestinais, como diarréia, provavelmente devido a lesão da mucosa intestinal induzida por drogas, também são freqüentemente vistas na TCHD (11,12). No presente caso, a diarréia começou no segundo dia da TCHD (5 dias após a última injeção de medicamentos anticancerígenos). Desde o início dos sintomas gastrointestinais foi relativamente precoce, a lesão da mucosa induzida pelo medicamento pode ter sido responsável pelos sintomas iniciais. No entanto, a deterioração rápida subsequente do estado geral com o desenvolvimento do íleo adinâmico não é normalmente observada na TCHD para o cancro testicular. Embora o diagnóstico por exame patológico ou tomografia computadorizada não pudesse ser feito, as características clínicas eram compatíveis com as dos casos relatados na literatura. No presente caso, pensou-se que a colite neutropénica foi precipitada por vários mecanismos, incluindo dano mucoso induzido por drogas, neutropenia grave e infecção oportunista sob medicação profilática antibacteriana e antifugal.

Em conclusão, o presente caso indica que a colite neutropénica pode ocorrer em doentes que recebem TCFC para cancro sólido. Assim, a frequência desta grave complicação pode aumentar à medida que um número crescente de pacientes com cancros sólidos são submetidos à TCHD. O reconhecimento imediato dos sinais de previsão, como diarreia aquosa maciça, desenvolvimento de íleo adinâmico e parede do cólon espessada, é a chave para o manejo adequado desta grave complicação.

A abreviaturas

• HDCT

  quimioterapia de alta dose

• PBSC

  periférico…células estaminais do sangue

• G-CSF

  célula grânulocita -factor estimulante

• CPA

  ciclofosfamida

• WBC

  célula branca

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