O que é a Heterogeneidade do Tumor?

O câncer de cada pessoa se desenvolve e cresce à sua própria maneira e é único em termos das terapias às quais é sensível. No Memorial Sloan Kettering e em outros centros de pesquisa ao redor do mundo, o empurrão está em caracterizar as variações moleculares entre os tumores – conhecidas como heterogeneidade intertumoral – e oferecer tratamentos individualizados a mais pacientes. Só isso é uma tarefa massiva.

E ainda, de acordo com alguns cientistas, entender como o tumor de uma pessoa difere do de outra pode não ser suficiente. Entre esses pesquisadores está o biólogo Scott W. Lowe, do Memorial Sloan Kettering, que preside o Programa de Biologia e Genética do Câncer e o Centro de Pesquisa do Câncer de Geoffrey Beene. Ele acha que a próxima grande busca na ciência do câncer será aprofundar cada vez mais a genética e biologia das doenças de pacientes individuais e explorar variações entre subpopulações de células tumorais.

“Estamos nos tornando cada vez mais conscientes do problema da heterogeneidade intra-tumoral, o fato de que as células tumorais de uma pessoa podem variar dependendo de onde no corpo elas estão localizadas”, diz ele. “Mesmo dentro do mesmo tumor do mesmo paciente, as células tumorais podem ser sutilmente ou mesmo dramaticamente diferentes”. E pode haver implicações muito importantes deste tipo de heterogeneidade”

Por que importa

Uma implicação é que serão necessárias ferramentas mais sofisticadas para caracterizar os cancros dos pacientes e orientar o seu tratamento. O exame anatomopatológico dos tumores depende frequentemente da biopsia com agulha, um procedimento em que pequenas amostras de células são extraídas de um tumor para análise. No entanto, se os médicos estiverem lidando com um câncer altamente heterogêneo, a pequena fração de células na biópsia pode não ser representativa de toda a massa tumoral – o que significa que características importantes da doença podem não ser percebidas.

“Uma terapia potencialmente eficaz pode ser negligenciada porque o indicador para esse medicamento não foi encontrado na biópsia”, explica o Dr. Lowe. “Ou inversamente, o medicamento errado pode ser escolhido se uma biópsia revelar a presença de um indicador que não é realmente tão prevalente no tumor”.

A heterogeneidade intra-tumoral também pode explicar, pelo menos em parte, porque alguns pacientes que inicialmente respondem bem a um medicamento contra o câncer eventualmente recaem, muitas vezes com novos tumores que não respondem mais à terapia. Quanto maior a diversidade de células dentro de um tumor, maior o risco de que uma célula ocasional possa ser capaz de se adaptar ao tipo de estresse que um medicamento impõe. Se essa célula se multiplicar e semear um novo tumor, pode potencialmente produzir um tumor resistente a drogas.

A Murky Field

Pausemos um pouco e pensemos na complexidade espantosa dos tumores. Dado que o câncer de cada pessoa é diferente e que a doença de uma pessoa em si pode ser um microcosmo de subtipos de câncer, não é de admirar que muitos tumores continuem desafiando o controle mesmo depois de décadas de pesquisa intensiva.

“O que estamos aprendendo é um pouco assustador, de certa forma”, diz o Dr. Lowe. “Sabemos há muito tempo que existem variações dentro dos tumores, mas a profundidade da heterogeneidade intra-tumoral só se tornou aparente recentemente, quando novas tecnologias se tornaram disponíveis, que nos permitem realmente estreitar as células tumorais e estudar suas alterações genéticas”.

Pouca, ele continua otimista. “Agora que há uma consciência crescente do problema, e estamos construindo as ferramentas e recursos para enfrentá-lo, haverá uma enorme oportunidade de finalmente chegar a algumas das questões mais urgentes do câncer – como entender por que alguns medicamentos falham e o que podemos fazer para evitá-lo.”

Novas Idéias para Terapia

Na verdade, pesquisas no laboratório do Dr. Lowe já descobriram novos aspectos da heterogeneidade intra-tumoral que potencialmente poderiam informar o tratamento. Por exemplo, muitos estudos sobre o problema focaram na identificação de diferenças genéticas entre as células tumorais de uma pessoa. Mas em um relatório recente na Nature, o Dr. Lowe e seus colegas de trabalho mostraram que a heterogeneidade nem sempre é genética.

Trabalhar em modelos de camundongos de células T de leucemia linfoblástica aguda (ALL), um tipo frequentemente agressivo de câncer de sangue, os pesquisadores descobriram que células tumorais, mesmo geneticamente idênticas, podem se comportar de forma diferente dependendo de onde no corpo elas estão localizadas. Isto porque a capacidade das células de crescer e sobreviver é influenciada pelo microambiente dos tecidos – os tecidos não cancerosos, células e moléculas que existem perto do tumor.

Os achados podem ter implicações para a forma como os tumores de células T ALL em diferentes locais do corpo respondem aos inibidores da PI3-kinase, uma nova classe de medicamentos que entram em ensaios clínicos para a doença. “É concebível que esses medicamentos possam ser eficazes contra tumores em alguns locais do corpo, mas não em outros, dependendo das diferenças no ambiente local”, observa o Dr. Lowe.

A boa notícia, ele acrescenta, é que uma série de outros medicamentos atualmente em desenvolvimento funcionam visando células ou moléculas no ambiente de um tumor, impedindo que esses fatores apoiem o crescimento do tumor. Os cientistas esperam que seja possível erradicar alguns tumores difíceis de tratar no futuro, combinando drogas como os inibidores de PI3-kinase, que atuam nas células tumorais, com drogas que funcionam no microambiente do tumor.

Mas o Dr. Lowe enfatiza que é necessário muito mais pesquisa. “Há tanto que ainda não sabemos sobre a biologia dos tumores e seu microambiente”, diz ele, “e estamos apenas começando a entender as implicações clínicas da heterogeneidade tumoral e como lidar com elas”.