Na busca de tratamentos para a COVID-19, muitos pesquisadores estão concentrando sua atenção em uma proteína específica que permite que o vírus infecte células humanas. Chamada a enzima conversora de angiotensina 2, ou ACE2 “receptor”, a proteína fornece o ponto de entrada para o coronavírus se ligar e infectar uma ampla gama de células humanas. Isto pode ser central na forma de tratar esta doença?
Somos cientistas com experiência em farmacologia, biologia molecular e bioquímica, com um forte compromisso em aplicar estas competências na descoberta de novas terapias para a doença humana. Em particular, os três autores têm experiência no estudo da sinalização de angiotensina em vários cenários de doenças, uma via bioquímica que parece ser central na COVID-19. Aqui estão algumas das questões chave para entender porque há tanto foco nesta proteína.
- Qual é o receptor da ACE2?
- Onde no corpo é encontrado?
- Qual é o papel normal da ACE2 no organismo?
- Todos têm o mesmo número de ACE2 nas suas células?
- A quantidade de receptores determina se alguém fica mais ou menos doente?
- Que órgãos são mais severamente danificados pela SRA-CoV-2?
- O que são inibidores da ECA? São um possível tratamento ou profilático para a SRA-CoV-2?
- Novo ensaio clínico testa inibidor da ECA contra a SRA-CoV-2
Qual é o receptor da ACE2?
ACE2 é uma proteína na superfície de muitos tipos de células. É uma enzima que gera pequenas proteínas – cortando o angiotensinogênio protéico maior – que depois passam a regular as funções na célula.
Usando a proteína tipo espiga na sua superfície, o vírus SRA-CoV-2 liga-se à ACE2 – como uma chave a ser inserida numa fechadura – antes da entrada e infecção das células. Assim, o ACE2 actua como uma porta celular – um receptor – para o vírus que causa a COVID-19.
Onde no corpo é encontrado?
ACE2 está presente em muitos tipos de células e tecidos incluindo os pulmões, coração, vasos sanguíneos, rins, fígado e tracto gastrointestinal. Está presente nas células epiteliais, que revestem certos tecidos e criam barreiras protectoras.
A troca de oxigénio e dióxido de carbono entre os pulmões e vasos sanguíneos ocorre através deste revestimento epitelial no pulmão. A ACE2 está presente no epitélio do nariz, boca e pulmões. Nos pulmões, a ACE2 é altamente abundante nos pneumócitos tipo 2, um tipo celular importante presente em câmaras dentro do pulmão chamado alvéolos, onde o oxigênio é absorvido e o dióxido de carbono residual é liberado.
Qual é o papel normal da ACE2 no organismo?
ACE2 é um elemento vital numa via bioquímica que é crítica para a regulação de processos como a pressão arterial, a cicatrização de feridas e a inflamação, chamada via do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).
ACE2 ajuda a modular as muitas actividades de uma proteína chamada angiotensina II (ANG II) que aumenta a pressão arterial e a inflamação, aumentando os danos nos revestimentos dos vasos sanguíneos e vários tipos de lesões nos tecidos. ACE2 converte a ANG II em outras moléculas que neutralizam os efeitos da ANG II.
De maior relevância para a COVID-19, o ANG II pode aumentar a inflamação e a morte das células nos alvéolos, que são críticos para trazer oxigénio ao organismo; estes efeitos nocivos do ANG II são reduzidos pela ACE2.
Quando o vírus SRA-CoV-2 se liga à ACE2, impede a ACE2 de desempenhar a sua função normal para regular a sinalização do ANG II. Assim, a acção da ACE2 é “inibida”, removendo os travões da sinalização do ANG II e disponibilizando mais ANG II para ferir os tecidos. Esta “diminuição da frenagem” provavelmente contribui para lesões, especialmente nos pulmões e no coração, em pacientes com COVID-19.
Todos têm o mesmo número de ACE2 nas suas células?
Não. O ACE2 está presente em todas as pessoas, mas a quantidade pode variar entre os indivíduos e em diferentes tecidos e células. Algumas evidências sugerem que a ACE2 pode ser maior em pacientes com hipertensão arterial, diabetes e doença coronária. Estudos descobriram que a falta de ACE2 (em camundongos) está associada a lesões teciduais graves no coração, pulmões e outros tipos de tecido.
A quantidade de receptores determina se alguém fica mais ou menos doente?
Isto não é claro. O vírus SRA-CoV-2 requer ACE2 para infectar as células mas a relação precisa entre os níveis de ACE2, infecciosidade viral e gravidade da infecção não é bem compreendida.
Even assim, para além da sua capacidade de ligar o vírus SRA-CoV-2, ACE2 tem efeitos protectores contra lesões tecidulares, mitigando os efeitos patológicos da ANG II.
Quando a quantidade de ACE2 é reduzida porque o vírus está a ocupar o receptor, os indivíduos podem ser mais susceptíveis a doenças graves da COVID-19. Isto porque há ACE2 suficiente para facilitar a entrada viral, mas a diminuição da ACE2 disponível contribui para mais lesões mediadas por ANG II. Em particular, a redução da ACE2 irá aumentar a susceptibilidade à inflamação, morte celular e falência de órgãos, especialmente no coração e pulmão.
Que órgãos são mais severamente danificados pela SRA-CoV-2?
Os pulmões são o local primário da lesão pela infecção da SRA-CoV-2, que causa a COVID-19. O vírus atinge os pulmões após a entrada no nariz ou na boca.
ANG II conduz a lesão pulmonar. Se houver uma diminuição da actividade da ACE2 (porque o vírus se liga a ela), então a ACE2 não pode decompor a proteína ANG II, o que significa que há mais dela para causar inflamação e danos no corpo.
O vírus também afeta outros tecidos que expressam a ECA2, incluindo o coração, onde podem ocorrer danos e inflamação (miocardite). Os rins, fígado e trato digestivo também podem ser lesionados. Os vasos sanguíneos também podem ser um local de lesão.
Em um trabalho de pesquisa recente, argumentamos que um fator chave que determina a gravidade do dano em pacientes com COVID-19 é a atividade anormalmente alta de ANG II.
O que são inibidores da ECA? São um possível tratamento ou profilático para a SRA-CoV-2?
A enzima conversora da angiotensina (ECA, também conhecida como ACE1) é outra proteína, também encontrada em tecidos como o pulmão e o coração, onde a ECA2 está presente. Os medicamentos que inibem as ações da ECA1 são chamados de inibidores da ECA. Exemplos destes medicamentos são ramipril, lisinopril, e enalapril. Estes medicamentos bloqueiam as acções da ECA1 mas não da ECA2. A ECA1 impulsiona a produção de ANG II. Com efeito, a ECA1 e a ECA2 têm uma relação “yin-yang”; a ECA1 aumenta a quantidade de ANG II, enquanto que a ECA2 reduz o ANG II.
Ao inibir a ECA1, os inibidores da ECA reduzem os níveis de ANG II e a sua capacidade de aumentar a pressão arterial e a lesão dos tecidos. Os inibidores da ECA são normalmente prescritos para pacientes com hipertensão arterial, insuficiência cardíaca e doença renal.
Uma outra classe de medicamentos comumente prescritos, os bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARBs, por exemplo, losartan, valsartan, etc.) têm efeitos similares aos inibidores da ECA e também podem ser úteis no tratamento da COVID-19.
Avidência para um efeito protetor dos inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina em pacientes com COVID-19 foi demonstrada em trabalhos recentes co-autorizados por um de nós – Dr. Loomba.
Não existem evidências que sugiram o uso profilático destes medicamentos; não aconselhamos os leitores a tomarem estes medicamentos na esperança de que eles previnam a COVID-19. Queremos enfatizar que os doentes só devem tomar estes medicamentos conforme as instruções do seu prestador de cuidados de saúde.
Novo ensaio clínico testa inibidor da ECA contra a SRA-CoV-2
Em colaboração com um grupo multidisciplinar de investigadores, o Dr. Loomba iniciou um ensaio clínico multicêntrico (randomizado, duplo-cego, controlado por placebo) para examinar a eficácia do ramipril – um inibidor da ECA – em comparação com um placebo na redução da mortalidade, admissão na UTI ou necessidade de ventilação mecânica em pacientes com COVID-19.