Oral Contraceptive Use
A associação entre uso de contraceptivos orais e AVC foi demonstrada já em 1969, com relatos de até seis vezes maior o risco de AVC.161 Entretanto, esses estudos iniciais envolveram contraceptivos orais que continham doses relativamente altas de hormônios, ao contrário das preparações de baixa dose de estrogênio usadas atualmente.
A Organização Mundial de Saúde (OMS) realizou o maior estudo de caso-controle do uso de contraceptivos orais e risco de derrame. Em 697 mulheres de 20 a 44 anos com AVC isquêmico, a razão de chances ajustada para ocorrência de AVC entre as mulheres que usaram contraceptivos orais em comparação com aquelas que nunca os usaram foi de 3,0 (IC 95%: 1,65 a 5,4) em europeus e 2,9 (IC 95%: 2,15 a 4,00) em não-europeus.162 Um histórico de hipertensão ou uso de tabaco aumentou o risco em ambos os grupos, e o risco era menor se as mulheres tivessem tido uma medida de pressão arterial antes de iniciar a droga. Em sujeitos europeus, a razão de chances em mulheres que usavam preparações de drogas contendo menos de 50 μg de estrogênio era de 1,53 (95% CI: 0,71 a 3,31), comparado com 5,3 (95% CI: 2,56 a 11,0) naquelas que usavam preparações de doses mais altas. As conclusões do estudo foram que a incidência global de AVC em mulheres jovens é baixa e o risco atribuível ao uso de contraceptivos orais é pequeno. Mulheres que tomam anticoncepcionais orais podem provavelmente reduzir o risco de acidente vascular cerebral modificando fatores de risco convencionais como o uso de tabaco e hipertensão.
Um outro grande estudo de caso-controle populacional, realizado nos Centros Médicos Permanentes Kaiser do Norte da Califórnia observou 408 casos de acidente vascular cerebral em mais de 1 milhão de mulheres.163 A incidência de AVC foi calculada em 11,3 por 100.000 mulheres-ano com uma razão de probabilidade de 1,18 (IC 95%: 0,54 a 2,59) para AVC isquêmico e 1,14 (IC 95%: 0,6 a 2,16) para AVC hemorrágico em usuárias de contraceptivos orais, a maioria das quais estava usando formulações de baixa dose de estrogênio. Como no estudo da Organização Mundial da Saúde, foi observada uma interação positiva entre os anticoncepcionais orais e o tabagismo, com um aumento do risco de acidente vascular cerebral hemorrágico. Com base nos resultados deste estudo, os contraceptivos orais de baixa dosagem de estrogênio não parecem aumentar o risco de AVC.
Em uma análise conjunta de dois estudos populacionais, Schwartz e associados encontrou uma razão de chances ajustada para AVC isquêmico em usuários atuais de contraceptivos orais de baixa dosagem de 0,66 (IC 95%: 0,29 a 1,47) em comparação com mulheres que nunca haviam usado contraceptivos orais, e uma razão de chances de 0,95 (IC 95%: 0,46 a 1,93) para AVC hemorrágico.164 As probabilidades aumentaram para 2,08 e 2,15 para AVC isquémico e hemorrágico, respectivamente, nos actuais utilizadores de contraceptivos orais que também tinham um historial de enxaquecas. Estes resultados devem ser interpretados com cautela, entretanto, porque as enxaquecas hemiplégicas podem ser mal classificadas como AVC, elevando artificialmente o risco de AVC calculado nestas pacientes.
Independentemente, os dados novamente sugerem que as mulheres que usam baixas doses de anticoncepcionais orais não estão com risco aumentado de AVC.165-169 Com uma taxa de incidência de 11 casos por 100.000 mulheres-anos, as autoras apontam que mesmo com um risco relativo assumido de 2, apenas um AVC adicional por 100.000 mulheres-anos ocorreria como resultado do uso de contraceptivos orais, e os benefícios contraceptivos e não-contraceptivos do medicamento superam de longe os riscos potenciais. Da mesma forma, em uma das revisões mais completas da literatura até o momento, Thorogood estima que o uso de baixa dose de anticoncepcionais orais aumenta o risco de derrame em não mais de um evento por 50.000 mulheres-anos, o que é consideravelmente menor do que o risco de derrame devido à gravidez.170 Gillum e colegas encontraram um risco ligeiramente maior de AVC em sua meta-análise de 73 estudos de AVC isquêmico e uso de contraceptivos orais, encontrando um risco adicional de 4,1 AVC isquêmico por 100.000, com um risco relativo de 1,93 para preparações com baixo teor de estrogênio.171 Portanto, embora os dados sejam um tanto conflitantes, parece que mesmo que as baixas doses de contraceptivos orais aumentem o risco de AVC, este aumento é tão pequeno que não deve alterar as práticas atuais de prescrição. Entretanto, dado o risco de AVC aparentemente aditivo conferido pelos fatores de risco tradicionais em usuários de anticoncepcionais orais (como hipertensão, fumo e diabetes), é necessária uma consideração mais cuidadosa e o uso de anticoncepcionais orais pode até mesmo precisar ser desencorajado nesses pacientes de “maior risco”.
Existiram três grandes estudos clínicos investigando a relação entre AVC e terapia de reposição hormonal pós-menopausa. Dois estudos focaram a prevenção secundária, o Estudo de Substituição do Coração e Estrogênio/Progesterona (HERS)172 e o Estudo do Estrogênio Feminino para o AVC (WEST),173 enquanto o terceiro, o Women’s Health Initiative (WHI), examinou a prevenção primária.174 Todos indicam que a terapia hormonal pós-menopausa não é eficaz na redução do risco de um acidente vascular cerebral recorrente ou morte entre mulheres com doença vascular estabelecida ou para a prevenção de um primeiro acidente vascular cerebral.175 Notadamente, os estudos do Women’s Estrogen for Stroke Trial e do Women’s Health Initiative mostraram um risco aumentado de AVC nos indivíduos em terapia de reposição hormonal ativa, com um risco relativo de 2,3 durante os primeiros 6 meses no Women’s Estrogen for Stroke Trial e no Women’s Health Initiative trial terminado devido a um aumento nos eventos vasculares que incluiu um aumento absoluto de 8 AVC por 10.000 pessoas-ano. Portanto, em geral, a terapia de reposição hormonal pós-menopausa de longo prazo deve ser desencorajada em indivíduos com risco de eventos cerebrovasculares.
A patogênese do AVC com uso de preparações contraceptivas orais provavelmente envolve uma variedade de mecanismos. Os contraceptivos orais podem causar uma predisposição à hipercoagulabilidade e estão associados a um risco ainda maior de doença tromboembólica venosa.176 Além disso, mulheres já em risco de doença vascular devido a outras causas, como o uso de tabaco, hipertensão, mutação de fator V Leiden ou coagulopatias hereditárias, podem ter risco ainda maior de acidente vascular cerebral quando usam contraceptivos orais.176 Embora os efeitos dos estrogênios sobre os mecanismos da hemostasia sejam extensos, os testes de função plaquetária forneceram dados contraditórios.177.178 Foi demonstrado que os estrogênios aumentam os níveis séricos de várias proteínas em cascata da coagulação, incluindo fibrinogênio; fatores II, VII, IX, X e XII; e proteína C.177 Embora o estrogênio tenha o potencial de induzir um estado hipercoagulável, os mecanismos específicos envolvidos ainda não foram elucidados. Ainda não é possível prever quais mulheres correm maior risco de tromboembolismo durante o uso de contraceptivos orais, mas é apropriado rastrear coagulopatias subjacentes (deficiência de proteína C/S, deficiência de antitrombina III, fator V mutação de Leiden) em qualquer mulher que tenha um derrame enquanto estiver tomando contraceptivos orais, porque o uso de contraceptivos pode desmascarar anormalidades de coagulação previamente latentes.