O edifício foi originalmente construído em 1887 como parte de dois edifícios de estilo neoclássico gêmeos construídos por Gaetano Koch. Foi desenvolvido em um hotel de luxo no início dos anos 2000. O novo hotel foi redesenhado pelo arquitecto Maurizio Papiri e pelo designer Adam D. Tihany. O hotel abraça uma ala que foi construída em 1705 pelo Papa Clemente XI como uma loja de grãos. Algumas ruínas dos Banhos de Diocleciano podem ser vistas através de vidro no porão.
O hotel foi um dos hotéis da cadeia Boscolo Hotels dirigida pela família Boscolo que uma vez teve oito hotéis de 5 estrelas na Europa. Em 2011 passou a fazer parte da Autograph Collection by Marriott. O Gruppo Boscolo foi adquirido em 2017 pela Värde Partners, e o Boscolo Exedra Roma foi rebatizado como Palazzo Naiadi (o antigo nome da praça) em abril de 2018, após ser incluído na recém-lançada cadeia hoteleira The Dedica Anthology. Em Janeiro de 2020, a Covivio, empresa europeia de investimento e desenvolvimento, comprou o Palazzo Naiadi e outros sete hotéis da The Dedica Anthology, anunciando que o Palazzo Naiadi será membro da Colecção NH, que é gerida pelo NH Hotel Group, com sede em Madrid.
Em 19 de Junho de 2013, o actor James Gandolfini morreu no hospital após um ataque cardíaco no hotel.