Palmitoylethanolamida: Um agente anti-inflamatório corporal natural, eficaz e seguro contra a gripe e o frio comum

Abstract

Palmitoylethanolamida (PEA) é um componente alimentar conhecido desde 1957. A PEA é sintetizada e metabolizada em células animais através de uma série de enzimas e exerce uma multiplicidade de funções fisiológicas relacionadas com a homeostase metabólica. A pesquisa sobre a AESP é realizada há mais de 50 anos e mais de 350 artigos são referenciados no PubMed descrevendo as propriedades fisiológicas deste modulador endógeno e o seu perfil farmacológico e terapêutico. O principal foco da pesquisa da PEA, desde o trabalho do Prêmio Nobel Levi-Montalcini em 1993, tem sido os estados neuropáticos dolorosos e os distúrbios relacionados aos mastócitos. No entanto, é menos conhecido que 6 ensaios clínicos num total de quase 4000 pessoas foram realizados e publicados no século passado, estudando especificamente a AESP como uma terapia para a gripe e a constipação comum. Isso foi feito antes do esclarecimento de Levi-Montalcini sobre o mecanismo de ação da AESP, analisando o papel da AESP como agente anti-inflamatório. Vamos rever em profundidade estes estudos, pois os resultados apóiam a eficácia e segurança da AESP na gripe e infecções respiratórias.

1. Introdução

Palmitoylethanolamide (PEA) é um componente alimentar conhecido há mais de 50 anos. A PEA é sintetizada e metabolizada por diferentes tipos de células animais e também está presente nas plantas. Exerce uma multiplicidade de funções fisiológicas relacionadas com a homeostase metabólica e celular. A PEA já foi identificada na década de 50 do século passado como uma substância terapêutica com potentes propriedades anti-inflamatórias. Desde 1970, as propriedades anti-inflamatórias e outras propriedades imunomoduladoras da PEA foram demonstradas em vários ensaios clínicos duplo-cego controlados por placebo sobre gripe e constipação comum. Os resultados positivos coincidiram com o uso clínico da PEA na antiga Checoslováquia sob a marca Impulsin.

Desde 2008, a PEA tem sido comercializada como um alimento para fins medicinais especiais na Itália e Espanha, sob a marca Normast (Epitech Srl). Recentemente, foi introduzido um suplemento alimentar denominado PeaPure (JP Russell Science Ltd.). Nos EUA, a PEA está sob avaliação como nutracêutica para a síndrome do intestino inflamatório (marca proposta Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Pesquisa sobre a PEA tem sido conduzida desde sua descoberta e mais de 350 artigos são referenciados no PubMed descrevendo suas propriedades fisiológicas e seu papel como modulador endógeno, bem como seus efeitos farmacológicos e terapêuticos. A PEA é uma substância terapêutica anti-inflamatória interessante e pode também ser uma grande promessa para o tratamento de uma série de doenças (auto)imunológicas, incluindo doenças inflamatórias intestinais e doenças inflamatórias do SNC. Neste artigo, iremos rever o papel da PEA como agente anti-inflamatório e como potencial tratamento para a gripe e a constipação comum. O principal objetivo é destacar e discutir estas primeiras descobertas, incluindo os 6 estudos duplamente cegos nestas indicações publicadas no século passado usando a Impulsina. Embora quase esquecidos, estes achados poderiam oferecer novos insights ou talvez até mesmo opções alternativas à luz do intenso debate em torno da eficácia e segurança do oseltamivir e zanamivir. No presente trabalho, discutiremos a evolução do conhecimento sobre a atividade antiinflamatória da AESP e seus efeitos no tratamento das infecções respiratórias.

2. Os Primeiros Anos: Atividade Anti-inflamatória do Yolk-Ovo Baseado em uma Fração Lipídica

Os efeitos protetores e anti-inflamatórios da AESP podem ser rastreados na literatura até 1939 . Os bacteriólogos americanos Coburn e Moore demonstraram, naquele ano, que a alimentação com gema de ovo seca de crianças carentes que viviam em regiões pobres da cidade de Nova Iorque previne a recorrência da febre reumática, apesar dos repetidos ataques de infecção hemolítica estreptocócica.

Após 1939, Coburn et al. estudaram 30 crianças em um lar reumático de convalescença e prescreveram quatro gemas de ovo diariamente. Nenhuma outra mudança na dieta foi feita e não foram administrados medicamentos antibacterianos. Vinte e duas dessas crianças contraíram 24 infecções estreptocócicas serologicamente positivas do grupo A, mas nenhuma mostrou evidência clínica de recidivas reumáticas. Isto contrastou fortemente com a experiência anterior na casa de convalescença, onde as recidivas reumáticas tinham sido frequentemente observadas a cada ano .

Subseqüentemente em 1954, Coburn e colegas também foram os primeiros a relatar uma fração fosfolipídica preparada a partir da gema do ovo que mostrou atividade antialérgica em um ensaio no porquinho-da-índia .

O fator antialérgico da gema de ovo foi então purificado por Long e Martin em 1956 de tal forma que ficou claro que este fator mostrou uma semelhança biológica e química com uma preparação obtida anteriormente em 1950 a partir do amendoim e o que parecia ser uma substância intimamente relacionada descrita como “lecitina vegetal” .

O ano de nascimento da PEA foi 1957. Kuehl Jr. e colegas de trabalho relataram ter conseguido isolar um fator antiinflamatório cristalino da lecitina de soja e identificaram-na como N-(2-hidroxietil)-palmitamida . Eles isolaram o composto também de uma fração fosfolipídica de gema de ovo e de farinha de amendoim extraída por hexano. O produto obtido foi testado positivamente em um ensaio local de anafilaxia da articulação passiva no porco-da-índia. Ao aplicar seu procedimento de isolamento à lecitina de soja, obteve-se uma fração parcialmente purificada da qual o fator homogêneo foi obtido por cristalização a partir do ciclohexano. O material cristalino tinha um ponto de fusão de 98-99°C e foi descrito como neutro, opticamente inativo e possuindo a fórmula química C18H37O2N.

Hidrólise do fator resultou em ácido palmítico e etanolamina e assim o composto foi identificado como N-(2-hidroxietil)-palmitamida. A fim de fechar o círculo de isolamento e identificação, Kuehl et al. foram capazes de sintetizar o composto por refluxo em etanolamina com ácido palmítico, de acordo com um procedimento bem conhecido descrito na literatura química da época. Kuehl et al. analisaram ainda a atividade antiinflamatória de uma série de derivados da PEA e puderam comprovar que a fragilidade básica da molécula era responsável por sua atividade antiinflamatória. A natureza do grupo ácido pareceu-lhes sem importância porque, além da própria etanolamina, a N-(2-hidroxietil)-lauramida, a S-(2-hidroxietil)-salicilamida e a N-(2-hidroxietil)-acetamida possuíam propriedades anti-inflamatórias potentes. Essas propriedades farmacológicas dos derivados da etanolamina parecem ser bastante específicas, uma vez que outros homólogos não apresentaram resposta biológica no ensaio.

3. Os Efeitos Protetores do “Proto-PEA” nas Infecções por Streptococos

Coburn foi dedicado a encontrar a causa e prevenção da febre reumática. Ele apresentou sua hipótese de que os ovos continham um importante fator protetor contra infecções, especialmente na febre reumática, em 1960, na Lancet . Ele argumentou que (a)uma nutrição inadequada faz parte de um ambiente pobre; (b)a febre reumática geralmente não tem ovos suficientes em suas dietas; (c)a fuga da pobreza é seguida por um aumento no consumo de ovos e uma diminuição na incidência da febre reumática; (d)a suplementação das dietas das crianças com gema de ovo ou certas fracções desta é seguida de uma diminuição da susceptibilidade reumática; e (e)existe uma fracção de gema de ovo, que em quantidades extremamente pequenas se verificou ter uma elevada actividade antialérgica em animais de laboratório.

Coburn descreveu os seus estudos de campo com grande detalhe . Alguns desses achados estão resumidos abaixo.

No estudo de campo número 1, meninos e meninas reumáticos vivendo em casa na cidade de Nova York todos receberam alimentos enriquecidos com ovos; nenhum medicamento profilático foi dado. Sessenta crianças tiveram ovos extras durante o inverno e a primavera, e 29 serviram como “controles”. Os resultados foram os seguintes: das 29 crianças em sua dieta normal (com muitas deficiências nutricionais), 11 tiveram uma recorrência. Das 35 crianças cuja dieta normal foi enriquecida com dois ovos diariamente, um litro de leite, carne, manteiga e óleo de fígado de halibute, 3 tiveram uma recidiva. Das 25 crianças cuja dieta normal foi reforçada apenas com gema de ovo em pó (equivalente a seis ovos diariamente), apenas 1 teve uma recorrência.

Estudo de campo número 2, foi um estudo de dois anos sobre o efeito de dar gema de ovo em pó (equivalente a quatro gemas por dia) a crianças reumáticas durante três a quatro semanas após terem desenvolvido faringite estreptocócica hemolítica (grupo A). Nenhum outro tratamento foi administrado durante este período. Os resultados foram os seguintes: de 28 recebendo o suplemento, apenas 1 mostrou atividade reumática fresca, enquanto entre 28 “controles”, não recebendo nenhum suplemento, 10 crianças tiveram atividade reumática fresca.

Estudo de campo número 3, foi um estudo de um ano no qual cerca de 40 crianças reumáticas (com muitas deficiências dietéticas) receberam um suplemento diário de apenas a fração proteica de quatro gemas de ovo. Os resultados foram os seguintes: o estudo foi interrompido devido a muitas recidivas reumáticas.

Estudo de campo número 4, , foi um estudo de quatro anos (Chicago, período 1952-1956) no qual uma dieta normal (deficiente em nutrientes) de crianças reumáticas foi reforçada com material solúvel em álcool ovo-yolk (A.S.M. da Wilson Laboratories). Não foram feitas outras alterações nas suas dietas inadequadas; não foram administradas sulfonamidas, antibióticos ou outros medicamentos significativos. Quarenta e cinco crianças reumáticas altamente susceptíveis receberam este suplemento durante todo o ano lectivo, de Setembro a Julho. Foi consumido o equivalente a 3 gemas de ovo, sob a forma de um elixir tomado duas vezes ao dia. Todas estas crianças reumáticas, excepto uma, tinham menos de quinze anos de idade. Os resultados foram os seguintes: esperou-se um mínimo de 17 ataques entre elas após infecções estreptocócicas, mas apenas 5 ocorreram.

Coburn concluiu que “Os dados obtidos nestas várias condições, tanto em Nova Iorque como uma década depois em Chicago, foram considerados estatisticamente significativos”. No entanto, ele mesmo reconheceu que todos os estudos tinham fraquezas metodológicas .

Coburn discutiu vários achados experimentais por volta dessa época apoiando a idéia de que há pelo menos uma substância anti-inflamatória presente no material solúvel em álcool ovo-yolk, que não estava presente na proteína ou no material solúvel em acetona . A atividade anti-inflamatória foi confirmada por diferentes grupos, por exemplo, medindo lesões articulares e cutâneas tanto na reação Arthus como na tuberculina. Foram utilizados vários modelos e todos os resultados foram favoráveis às observações de Coburn. O composto anti-inflamatório fazia claramente parte da fração lipídica do ovo e não da fração proteína-água.

4. Aceitação dos Efeitos Anti-inflamatórios da AESP

Já em 1965 a atividade anti-inflamatória da AESP parecia ser bastante conhecida na comunidade científica. Entre outros, Bachur, do Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, e colegas se referiram extensivamente aos achados de Kuehl et al. (1957): “Kuehl et al. relataram anteriormente o isolamento da PEA, como um agente anti-inflamatório natural, das gemas de ovo. A AESP era conhecida por ocorrer na natureza e por ter atividade farmacológica” .

O grupo de Bachur analisou o conteúdo da AESP e encontrou-a presente em vários tecidos do rato e porquinho-da-índia. As quantidades encontradas no fígado foram bastante variáveis, mas a AESP foi consistentemente encontrada no cérebro, fígado e tecido muscular e não foi detectada em outros tecidos examinados. Por volta dessa época, a ação antiinflamatória da AESP também pôde ser demonstrada em um modelo clássico antiinflamatório, o modelo de edema induzido por carragena .

No início dos anos 70, os efeitos modificadores da AESP sobre as reações imunológicas foram bem estabelecidos. Perlik et al. resumiram que “Foi demonstrado que a N-(2-hidroxietil)-palmitamida (PEA) pode diminuir a intensidade de vários processos inflamatórios e imunológicos”.

No entanto, entre 1958 e 1969 o interesse por este composto aparentemente diminuiu, pois os mesmos autores afirmaram que “Recentemente o interesse pelas propriedades biológicas da PEA foi reavivado devido à sua capacidade de aumentar a tolerância inespecífica a várias toxinas bacterianas”

5. PEA: Anti-Influenza e Anticomum Cold

Novo interesse surgiu no final dos anos 60, devido ao fato de a SPOFA United Pharmaceutical Works ter colocado no mercado a PEA em comprimidos de 300 mg sob a marca Impulsin para tratar a gripe e o resfriado comum. Diferentes ensaios clínicos apoiaram a eficácia e a segurança da PEA para esta indicação. Muito provavelmente a PEA em Impulsin não foi especificamente formulada, mas detalhes não estão disponíveis.

No período de 1969-1979, os resultados de um total de 5 ensaios em adultos e um ensaio em crianças foram publicados. Todos estes ensaios foram duplo-cegos e placebo-controlados.

No artigo de Masek et al. de 1974, os dois primeiros ensaios duplo-cegos controlados foram descritos com um total de 1344 sujeitos saudáveis aleatorizados (ver Tabela 1: Masek 1972a e Masek 1972b). Houve um total de 40 desistências durante os estudos, o que significa que 1304 sujeitos completaram os ensaios. O objectivo destes dois ensaios foi avaliar a profilaxia e a eficácia do tratamento da Impulsina nas infecções do tracto respiratório superior. Ambos os ensaios terminaram em Fevereiro de 1973 .

O primeiro ensaio (Masek 1972a) foi um ensaio de tratamento; 468 funcionários da fábrica de automóveis Skoda foram aleatorizados neste ensaio; destes 444 eram completadores, disponíveis para análise. Os funcionários tiveram que registrar os seguintes sintomas: temperatura de 37,5°C ou mais alta, dor de cabeça, dor de garganta, mialgia, entupimento ou corrimento nasal, tosse produtiva ou seca, mal-estar e fadiga e tiveram que fazer uma clara impressão de estar doentes. A dosagem foi de 600 mg de Impulsina três vezes ao dia durante 12 dias (dose total diária de 1800 mg de PEA).

O segundo ensaio foi um ensaio profilático; 918 voluntários entre 18 e 20 anos de idade de uma unidade do exército foram incluídos, e 899 completaram o período de ensaio. Neste ensaio, o pessoal médico registrou as queixas durante um período de 8 semanas. O programa de tratamento foi de 600 mg de PEA três vezes ao dia durante as primeiras 3 semanas, após o que se iniciou uma fase de continuação baseada numa dose única de 600 mg uma vez ao dia durante 6 semanas.

Os resultados do primeiro estudo mostraram que os pacientes que receberam AESP tinham um número menor de episódios de febre, dor de cabeça e dor de garganta, em comparação com os pacientes placebo (18 contra 33). A AESP teve menos efeito em sintomas como entupimento nasal, corrimento e tosse. Os episódios de febre e dor foram significativamente reduzidos em 45,5% no grupo da AESP, em comparação com o grupo do placebo (). O efeito benéfico da AESP foi aparente a partir da segunda semana do estudo. O número total de dias de doença também foi significativamente reduzido no grupo da AESP. No ensaio profilático, Masek 1972b, a incidência de doença no grupo da AESP foi 40% menor na 6ª semana, e 32% menor na 8ª semana em relação ao placebo ().

A fim de verificar as conclusões, foram realizados mais 3 ensaios em soldados. Soldados foram selecionados por estarem alojados próximos uns dos outros. No período de 1973-1975, estes novos ensaios foram iniciados (Kahlich 1973, 1974 e 1975 na Tabela 1) e os resultados foram relatados em 1979 por Kahlich et al. Devido aos efeitos positivos, foi considerado pouco ético randomizar 1 : 1 e nos dois últimos ensaios foi selecionado um cronograma diferente de randomização, a fim de dosear a maioria dos voluntários com Impulsina (2 : 1). Os autores compararam a incidência de desfechos clínicos e os títulos dos vírus influenza entre os grupos PEA e placebo. Nos três ensaios, os soldados do grupo da AESP tiveram significativamente menos sintomas e foram menos frequentemente diagnosticados como pacientes com gripe (ver Tabela 1).

A avaliação dos resultados segundo a morbidade, independentemente da etiologia, mostrou uma redução significativa nas doenças respiratórias agudas (DRA) após a administração da AESP. No ensaio de 1973 (901 voluntários), 22,7% dos casos de DRA foram encontrados no grupo da AESP, contra 34,4% no grupo do placebo (). Os valores relevantes no ensaio de 1974 (610 voluntários) foram 19,7% e 40,7% () e no ensaio de 1975 (353 voluntários) 10,6% e 28,8% () .

Em todos os estudos, Kahlich et al. estudaram a sorologia para documentar as cepas da gripe. Os códigos dessas cepas estão descritos abaixo; entretanto, a nomenclatura está desatualizada. Um aumento de quatro vezes no título de anticorpos foi tomado como evidência de infecção.

No estudo de 1973, o soro foi obtido de 358 pessoas. 6,9% dos indivíduos experimentaram influenza A 2 E no grupo da AESP e 18,7% dos indivíduos no grupo do placebo (). A taxa de manifestação (RM), expressando a proporção de pessoas doentes de todos os sujeitos sensíveis com infecção sorologicamente comprovada, foi de 15,4% no grupo AESP e 44,9% no grupo placebo ().

No estudo de 1974, foram analisados soros de 108 sujeitos. No grupo AESP, 3,8% dos sujeitos sofreram da gripe B Hong-Kong e 21,4% dos sujeitos do grupo placebo (). A RM foi de 14,3% no grupo AESP e 57,1% no grupo placebo ().

No estudo de 1975, com soro colhido de 212 sujeitos, apenas 4,3% dos sujeitos do grupo AESP apresentavam Influenza A Port Chalmers e 7% dos sujeitos do grupo placebo (diferença não significativa). A taxa de incidência de influenza A 2 Inglaterra foi de 15,4% no grupo PEA e 44,9% no grupo placebo ().

Todos estes ensaios clínicos apontaram na mesma direcção que a AESP tem efeitos terapêuticos claros nas infecções respiratórias, pode ser usada como profilaxia da gripe, e é segura na sua utilização. Efeitos colaterais não foram relatados, e Kahlich et al. afirmaram explicitamente que “Nenhum efeito colateral foi registrado após vários anos de testes clínicos de Impulsina em comunidades militares e civis”. Kahlich et al. também apontaram que os efeitos da PEA tinham uma clara vantagem sobre as vacinas e os compostos antivirais, como a amantadina, devido ao equilíbrio ótimo de eficácia e efeitos colaterais da PEA. Eles também afirmaram que a facilidade de aplicação da PEA oferece a possibilidade de ter uma resposta terapêutica rápida pronta em caso de uma epidemia de gripe, especialmente em casos de uma desadequação entre as cepas circulantes e as recomendações da OMS.

Um último estudo controlado por placebo com AESP em crianças de 11 a 15 anos, examinando a incidência de infecções respiratórias agudas, foi realizado em janeiro de 1976. 457 crianças foram incluídas e divididas em 2 grupos; 64 crianças abandonaram o estudo. No grupo da AESP, 169 crianças completaram o estudo e receberam 300 mg de AESP 2 vezes ao dia, com um intervalo de 6 horas. O grupo placebo incluiu 224 crianças que receberam 2 comprimidos de placebo seguindo o mesmo regime do grupo PEA.

Amostras de sangue foram colhidas antes do estudo e 8 semanas depois em 65% de todas as crianças. Após 8 semanas, as crianças tratadas com PEA tiveram 15,7% menos infecções agudas das vias respiratórias do que o grupo controle. Em crianças de 11 a 13 anos de idade, a diferença foi ainda mais pronunciada: 25,5%. Devido à curta duração da ingestão de AESP e à ausência de influenza epidêmica durante o período de ensaio, as diferenças entre os dois grupos não foram muito grandes e, portanto, não foi alcançada nenhuma significância.

Fectuadas em conjunto, no período entre 1972 e 1977, no total de 3627 pacientes e voluntários completaram 6 ensaios diferentes duplo-cegos controlados por placebo, dos quais 1937 receberam AESP até 1800 mg/dia. Não foram relatados efeitos secundários relevantes e, especialmente, os ensaios realizados durante a época da gripe demonstraram um tratamento, bem como um efeito profiláctico. O último estudo em crianças não foi significativo devido ao fato de que durante o período do estudo não ocorreu nenhuma epidemia de gripe.

6. AESP: Ações Anti-inflamatórias e seu Mecanismo de Ação via Agonismo PPAR-Alpha e Outros Alvos

Desde uma década, as ENA, tanto como amidas gordurosas saturadas (como a AESP) quanto como formas poli-insaturadas, têm um importante papel fisiológico na modulação das reações imunológicas em uma série de desordens auto-imunes através de vários receptores diferentes. Por exemplo, a doença celíaca é uma doença auto-imune do intestino delgado causada por uma reacção à gliadina, uma proteína de glúten encontrada no trigo. O mais provável é que os endocanabinóides desempenhem aqui um papel modulador importante. As concentrações de anandamida e PEA na doença celíaca foram significativamente elevadas (100% e 90%, resp.) durante a fase ativa, assim como o número de receptores CB1. Os níveis voltaram ao normal após a remissão com uma dieta livre de glúten . Isto claramente pode ser interpretado como a ativação de um mecanismo de auto-reparação.

Em um elegante estudo sobre as atividades anti-inflamatórias e pró-apoptóticas da anandamida, foi demonstrado que ela pode inibir a ativação de NF-α-induzida pelo fator de necrose tumoral. A atividade inibitória de NF-κB da anandamida foi independente da CB1 e CB2. As relações estrutura-actividade demonstraram que os análogos com grupos de acilo gordurosos saturados eram mais activos do que os análogos insaturados. Portanto, as aciletilamidas saturadas como a AESP oferecem uma nova oportunidade para modificar a inflamação crônica nos distúrbios auto-imunes.

Durante um longo período de tempo após a primeira descrição da AESP, seu mecanismo de ação permaneceu sem solução, o que levou a um interesse em desmamar o composto após o conjunto de publicações sobre a eficácia e segurança da AESP nas infecções respiratórias e gripe (no período de 1970-1980). O novo interesse pelo mecanismo de ação da PEA surgiu somente após o trabalho da Professora Rita Levi-Montalcini, ganhadora do Prêmio Nobel, que publicou um artigo seminal em 1993, abrindo as portas para um novo entendimento das ações anti-inflamatórias e analgésicas da PEA. A partir de seu trabalho, ficou claro que a PEA regula muitos processos fisiopatológicos, e desde então a PEA tem sido considerada eficaz em vários modelos animais para inflamação, neuroinflamação, neurotoxicidade e dor crônica. Levi-Montalcini destacou a importância da ativação de cascatas inflamatórias através da ativação de células não neuronais, tais como os mastócitos. A PEA reduz a migração e a desgranulação dos mastócitos e reduz a sobre-ativação patológica destas células . Os mastócitos passam dos fenótipos imunológicos ativados para fenótipos em repouso sob influência da PEA. A PEA reduz ainda mais a atividade das enzimas pró-inflamatórias, ciclo-oxigenase e endotelial, e as síntases do óxido nítrico induzível. A PEA tem um número adicional de outras propriedades farmacológicas e fisiológicas, como sua afinidade com os novos receptores canabinóides órfãos GPR55 e GPR119 e com o receptor vanilóide TRPV1, bem como com o receptor nuclear peroxisome activado pelo proliferador-α (PPAR-α) . Estes são provavelmente os mecanismos de acção mais relevantes da PEA relacionados com a imunopatologia.

7. Metabolismo da PEA

7.1. Síntese

No organismo, a PEA é sintetizada a partir do ácido palmítico (C16:0), que é o ácido gordo mais comum nos animais e um produto de síntese normal de ácidos gordos. O ácido palmítico também está presente em muitos alimentos, incluindo óleo de palma, carnes, queijos, manteiga e produtos lácteos. A síntese de PEA ocorre em membranas de vários tipos de células e envolve diferentes passos e caminhos parcialmente paralelos. A via mais estudada é a N-palmitóia-fosfatidil etanolamina, que pertence à classe das N-acetilfosfatidilanolaminas (NAPEs). As NAPEs em geral estão presentes nas membranas fosfolipídicas e funcionam como precursores estáveis e fonte das suas respectivas NAPEs. O ácido palmítico é incorporado a partir da posição sn-1 de um fosfolipídeo doador como a fosfatidilcolina e transferido para um fosfolipídeo etanolamina, por exemplo, fosfatidilletanolamina, que é catalisada por uma N-aciltransferase dependente de Ca2+ . Em seguida, a PEA livre pode ser gerada por uma NAPE-hidrolisante fosfolipase D (NAPE-PLD). No entanto, estudos recentes também demonstram a presença de NAPE-PLDs independentes de caminhos em várias etapas para formar NAPEs a partir do NAPE .

Uma via alternativa envolve a formação de NAEs a partir de N-acylated plasmalogen-type ethanolamine phospholipid (N-acyl-plasmenylethanolamine) através de ambas as vias NAPE-PLD-dependentes e independentes . Em geral, os padrões teciduais dos NAEs são considerados como refletindo a disponibilidade local de seus ácidos graxos precursores nas membranas fosfolipídicas, que são, entre outros, relacionados à dieta . No entanto, no caso da AESP, os níveis teciduais dificilmente parecem ser influenciados pela variação na ingestão de ácidos gordos da dieta, excepto no intestino delgado, onde a gordura da dieta resulta na diminuição dos níveis de AESP e outros NAE . Vários estudos indicam que os níveis de AESP livre aumentam durante a inflamação . As concentrações de PEA nos tecidos e plasma têm sido publicadas em vários artigos, como recentemente revisto por . Em humanos, as concentrações de PEA no plasma estão sujeitas a variações consideráveis durante o dia .

7,2. Decomposição

Como em outros NEAs, a PEA endógena é produzida sob demanda e age localmente. Os níveis dos tecidos são regulados de forma rigorosa através de um equilíbrio entre a síntese e a decomposição. A enzima degradante primária é o ácido gordo amida hidrolase (FAAH, agora também conhecido como FAAH-1), localizado no retículo endoplasmático. Uma segunda enzima FAAH, agora chamada FAAH-2, foi encontrada em humanos, localizada em gotículas lipídicas citoplasmáticas. Recentemente, foi identificada uma terceira enzima hidrolisante NAE, N-acetil etanolamina – ácido hidrolisante amidase (NAAA) . No citosol, proteínas de ligação de ácidos graxos e proteínas de choque térmico podem servir como portadores de PEA para suas enzimas degradantes .

8. Atividade Anti-Influenza de PEA: Diminuição das citocinas pró-inflamatórias

Após uma infecção com o vírus da gripe, o sistema imunológico reage por um aumento da produção de muitos padrões de citocinose. Um padrão está relacionado a uma resposta pró-inflamatória e um segundo padrão a uma resposta antiviral. Infecções com vírus da influenza virulentos juntamente com uma produção aberrante e excessiva de citocinas estão ligadas ao aumento da morbidade e mortalidade. O aumento da produção de citocinas inflamatórias específicas, como o fator de necrose tumoral (TNF)-α, interleucina- (IL-) 1, IL-6, e IL-10, é característico durante uma infecção por influenza . Vírus mais virulentos também são associados à indução rápida e sustentada de citocinas inflamatórias e uma tal desregulação precoce da resposta do hospedeiro é vista como contribuindo para a gravidade e o resultado da infecção . O aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, a hipercitoquinemia, é, portanto, um jogador claro na progressão da doença e na morte dos pacientes infectados pelos vírus da gripe . Recentemente, foi demonstrado que níveis altamente elevados de IL-6 e IL-10 séricos em pacientes A (H1N1) também podem levar à progressão da doença .

Hiperindução hiperinfuncional e não-funcional de citocinas pró-inflamatórias pode, portanto, desempenhar um papel fundamental na sintomatologia e pode levar ao aumento da morbidade e mortalidade. A AESP é amplamente conhecida pela sua actividade anti-inflamatória e até à data mais de 60 trabalhos indexados da PubMed discutem esta propriedade da AESP. A sua acção inibitória sobre a secreção de TNF-alfa está suficientemente documentada. Mas a PEA tem um efeito modulador muito mais amplo sobre as interleucinas. Por exemplo, recentemente foi demonstrado que a PEA atenua significativamente o grau de lesão e inflamação intestinal e inibe a produção proinflamatória de citocinas (TNF-α, IL-1β), a expressão de moléculas de adesão (ICAM-1, P-selectina) e a expressão de NF-κB . A PEA também diminui significativamente a inflamação causada pela lesão de isquemia-reperfusão, um estado patológico caracterizado por um forte aumento da cascata de interleucinas. Como a AESP reduz uma série de citocinas pró-inflamatórias, esta pode muito bem ser a razão para a diminuição da influenza e sintomas comuns de constipação em indivíduos tratados com AESP.

9. Conclusões e Perspectivas Terapêuticas

Mais de 350 artigos foram referenciados no PubMed nos últimos 50 anos descrevendo as propriedades fisiológicas da AESP e seu perfil farmacológico e terapêutico. A PEA tem um amplo espectro de alvos biológicos e moléculas alvo, entre as quais estão PPAR-alfa, TRPV1 e receptores órfãos como o GPR-55.

Esta revisão sobre o papel da AESP como agente anti-inflamatório e como agente terapêutico para a gripe e a constipação comum discute 6 ensaios clínicos num total de quase 4000 pacientes e voluntários onde foi demonstrada a eficácia e segurança da AESP para o tratamento nestas indicações. Além disso, desde o foco na inflamação respiratória e gripe entre 1971 e 1980, a AESP também foi amplamente testada em uma grande variedade de modelos animais para uma série de outras indicações, como dor neuropática central e periférica, dor na osteoartrite, lesão cerebral traumática, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença do intestino irritável, cistite intersticial e outros estados de dor visceral. Consistentemente, a faixa de dose efetiva tem sido entre 10 e 30 mg de PEA/kg de peso corporal. Desde o trabalho de Levi-Montalcini na década de 90 do século XX, foram relatados resultados de cerca de 40 ensaios clínicos em dor crônica. No entanto, a maioria desses resultados foi relatada em revistas médicas italianas e espanholas . Desde 2008, um número crescente de dados clínicos tem sido relatado na literatura inglesa e os resultados apoiam o seu uso em indicações como dor ciática e distúrbios neuropáticos da dor relacionados. Como a AESP desempenha claramente um papel fundamental como precursor lipídico modulador protetor e restaurador, seu papel clínico é atualmente avaliado em uma variedade de desordens como a doença inflamatória intestinal, dor neuropática central em desordens da medula espinhal, várias desordens oculares como glaucoma e desordens degenerativas da retina, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica e doença de Alzheimer.

Dados os resultados de 6 ensaios clínicos com gripe e constipação comum, vistos no contexto das graves críticas sobre a eficácia e segurança do oseltamivir e zanamivir, a AESP deve ser reconsiderada pelos clínicos como uma nova modalidade de tratamento para a gripe e infecções respiratórias, devido à sua eficácia documentada e, mais importante, ao seu perfil de efeitos secundários muito benigno. Além disso, oseltamivir e zanamivir são conhecidos por induzirem resistência; a AESP tem uma probabilidade muito baixa de induzir resistência devido ao seu mecanismo de acção. Finalmente, a facilidade de aplicação da AESP oferece a possibilidade de ter uma resposta terapêutica rápida pronta no caso de uma epidemia de gripe, especialmente em casos de desencontro entre estirpes circulantes e as recomendações da OMS.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não têm conflito de interesses.