A RELAÇÃO ENTRE CIÊNCIA BÁSICA E PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOENÇAS
O desenvolvimento de terapias sintomáticas para a doença de Parkinson (DP) é talvez um dos exemplos mais conhecidos de como a procura de soluções para um problema clínico comum pode alimentar a ciência básica e como essa ciência, por sua vez, pode informar a procura de soluções clínicas. É, por vezes, uma história de diálogo intencional e, por vezes, uma história de intersecção serendipital de propósitos. A descrição clínica da DP foi refinada e ampliada ao longo do século XIX. As descrições patológicas foram seguidas no início do século XIX. Mas não até que as noções básicas de neurociência dos circuitos neurais e conectividade, também refinadas no final de 1800 e início de 1900, foram justapostas com essas observações clinicopatológicas, a idéia de interrupção do sinal neural entre os loci cerebrais se transformou em explicações para as condições clínicas. Mesmo assim, as observações que a beladona e outros agentes anticolinérgicos acalmaram o tremor e que um pó de hiosciamina anticolinérgica e o ergot dopaminérgico suprimiram os sintomas dos pacientes com DP foram feitas empiricamente, e só muito mais tarde é que o conceito de manutenção do equilíbrio entre os circuitos colinérgicos e dopaminérgicos evoluiu.7
Esta noção científica básica de forças neurotransmissoras opostas garantindo o controle motor homeostático no caso da função normal do SNC levou a uma maior busca de terapias dopaminérgicas e anticolinérgicas para DP. O reconhecimento de que a dopamina era em si um neurotransmissor e não apenas um precursor da norepinefrina8 e a descoberta de que os níveis de dopamina eram particularmente elevados nos gânglios basais foram seguidos pela identificação da deficiência de dopamina9 na substantia nigra dos pacientes com DP. Posteriormente, estudos laboratoriais básicos definiram o sistema de transporte que traz l-dopa, mas não dopamina, para o SNC; a enzima que converte l-dopa em dopamina na periferia; os efeitos moduladores da transmissão serotonérgica, adenosinérgica, GABAérgica e glutamaterégica no controle motor; e a reciclagem sináptica das catecolaminas no SNC. Estes estudos aumentaram a biodisponibilidade e a eficácia e diminuíram os efeitos secundários da terapia sintomática para a DP. Os estudos laboratoriais básicos atuais têm a promessa de compreender os contribuintes, tanto endógenos como ambientais, para a patogênese da DP e desenvolvimento de estratégias preventivas para aqueles em risco.7,10,11
Algumas vezes a ciência básica evolui antes que sua aplicação à saúde humana e à doença seja clara. Nesse caso, a descoberta da ciência básica pode impulsionar, em vez de crescer, a busca pela compreensão e tratamento da doença humana. Um exemplo recente é a descoberta de que o ARN serve para muitas funções além do seu papel tradicional como intermediário para a conversão de material genômico em proteínas celulares. No final da década de 1970, descobriu-se que os RNAs são frequentemente e variavelmente emendados e que entre segmentos transcritos do genoma estão segmentos chamados de introns. A noção de “um gene, um polipeptídeo” era claramente excessivamente simplista.12 A década de 1980 trouxe nossa compreensão dos RNAs como enzimas,13 e a década de 1990 nos proporcionou os conceitos de RNAs como reguladores da transcrição e tradução.14 Estudos básicos mais recentes identificaram a citotoxicidade de RNAs aberrantes ou superabundantes.15
Neste contexto, e armados com o novo conhecimento de que algumas doenças do sistema nervoso estão associadas a um trecho de DNA que contém um grande número de repetições de trinucleotídeos, anteriormente os distúrbios criptogênicos começaram a ser descobertos para envolver toxicidade ou aberração regulatória do RNA. Os RNAs tóxicos contribuem para a distrofia miotônica tipo 1 e ataxia espinocerebelar tipo 8. A ausência de uma proteína de ligação do RNA necessária para o fechamento do RNA entre o núcleo e o citoplasma e para a regulação da translação e síntese sináptica de proteínas é considerada responsável pelas manifestações da síndrome de retardo mental X frágil.16 Inversamente, RNAs de dupla cadeia, que demonstraram interferir na translação, têm sido propostos como agentes terapêuticos para distúrbios envolvendo a superprodução de uma proteína normal ou produção de uma proteína tóxica.17 Os cerca de 90 anos entre a descrição clínica desses distúrbios e a descoberta das repetições do trinucleotídeo como mecanismo patogênico foram paralelos por 3 ou 4 décadas de ciência básica visando apenas descobrir mecanismos de função normal em organismos tão diversos como a mosca-dos-frutos Drosophila melanogaster, o verme Caenorhabditis elegans e o rato de laboratório.18 Sem esta exploração científica básica, na época aparentemente destinada apenas ao conhecimento pelo conhecimento, ninguém teria imaginado que o RNA, ao invés da proteína, produzido a partir de um gene poderia ser responsável pela patologia clínica da aberração genética.
Finalmente, às vezes a busca por uma compreensão de uma desordem leva à descoberta da ciência básica que é de relevância imprevista para outra. Estudos iniciais do receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) caracterizaram sua atividade de sinalização independente como indutora de morte celular pelo processo de apoptose.19 No cérebro humano embrionário, o p75NTR é expresso de forma ubíqua. No entanto, conforme o cérebro se desenvolve, sua expressão é cada vez mais restrita. Quando ocorre lesão hipóxico-isquêmica no cérebro adulto, p75NTR é mais uma vez expressa.20 Tem sido levantada a hipótese de que a morte celular que se segue depende de p75NTR, e tem sido demonstrado que a desregulação de p75NTR contribui para a atenuação da morte neuronal relacionada à lesão hipóxico-isquêmica.21
p75NTR também é expresso em neurônios periféricos embrionários, e sua expressão tem sido observada em tumores, tais como neuroblastoma, que surgem desses neurônios.22 Portanto, foi proposto23,24 que os ligantes agonísticos p75NTR sejam usados para induzir a morte das células do neuroblastoma. Outros estudos25,26 mostraram, entretanto, que a sinalização p75NTR é variavelmente letal ou protetora para as células do neuroblastoma. A previsão da função da p75NTR em uma determinada célula e ambiente exigiria saber quais dos muitos caminhos de sinalização desencadeados por este receptor são relevantes neste caso. Além disso, dentro de um único tumor, a expressão e função do p75NTR provavelmente variam de célula para célula. Claramente, o p75NTR não é o mais traçável dos alvos terapêuticos para o neuroblastoma. Mas no decorrer de estudos27,28 de células do neuroblastoma que expressam ou não p75NTR, notou-se que a expressão de p75NTR está associada a concentrações alteradas do mesmo conjunto de proteínas celulares que exibem concentrações alteradas no cérebro de camundongos que expressam presenilina mutante familiar Alzheimer.
Aqui foi um achado completamente inesperado em um sistema de doença e modelo animal aparentemente não relacionado. A p75NTR poderia ser relevante tanto para o neuroblastoma como para a doença de Alzheimer? A resposta veio com a compreensão de que a atividade de decisão de vida ou morte da p75NTR nas células do neuroblastoma requereu a clivagem da molécula p75NTR por qualquer uma das enzimas da classe γ-secretase. A presenilina é uma dessas enzimas. A alteração da atividade da presenilina pela sua mutação tem o mesmo efeito na expressão de muitas proteínas celulares que a alteração da expressão do seu substrato, p75NTR, porque a presenilina afeta a função celular, em parte, pela clivagem da p75NTR. Presenilina e p75NTR são componentes seqüenciais do mesmo caminho de sinalização celular.27
Por que isso é importante? Saber isto sugere que pode haver alvos terapêuticos para ambas as doenças nesta via de sinalização. Por exemplo, alterar a expressão da p75NTR ou a presenilina mutante altera a expressão de todas as 5 principais enzimas envolvidas na biossíntese do colesterol. O efeito das estatinas na resistência das células do neuroblastoma à quimioterapia e o papel das estatinas na terapia da doença de Alzheimer sublinham a importância desta observação mecanicista. Além disso, estudos laboratoriais básicos deixam claro que a p75NTR está longe do único alvo da presenilina e que a presenilina está longe da única γ-secreta no sistema nervoso.29,30 A implementação clínica dos achados mecanicistas provavelmente exigirá, portanto, o desenvolvimento de medicamentos específicos que visem a γ-secretas específicas ou que afetem pontos específicos de ramos fora da via biossintética do colesterol.31
A via do laboratório para a clínica raramente é linear ou previsível. Avanços clínicos têm sido feitos a partir da troca bidirecional de informações e da cooptação de resultados de estudos de uma doença em serviço da terapia de outra.