DISCUSSÃO
Este ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, é o primeiro estudo ao conhecimento dos autores, para pesquisar o papel interdependente do magnésio no tratamento da insónia e para mostrar que a suplementação com magnésio resulta numa melhoria significativa das medidas subjectivas e objectivas da insónia do que um tratamento placebo em pessoas idosas com insónia primária. Os benefícios desta suplementação na insónia primária, em indivíduos idosos, parecem ter uma importância clínica significativa porque a insónia é comum no final da vida, que se não for tratada pode ter consequências clínicas, económicas e humanas para o indivíduo e para a sociedade.
Magnésio é um elemento essencial que é crucial para centenas de processos fisiológicos em humanos. Não surpreendentemente, a ingestão inadequada de magnésio tem sido ligada a vários resultados adversos à saúde, incluindo distúrbios do sono. Apesar do papel fisiológico do magnésio e dos seus benefícios comprovados ou potenciais, os estudos epidemiológicos mostram que a ingestão alimentar de magnésio é inadequada em várias populações. Os resultados da ingestão de magnésio abaixo das recomendações de muitos levantam a questão da adequação do estado do magnésio na população. No entanto, pouco se sabe sobre o estado do magnésio no Irão, especialmente na população idosa. O único inquérito de base populacional bem concebido no Irão sobre a ingestão de magnésio na dieta foi realizado de 1999 a 2001 (no âmbito do Estudo de Teerão sobre Lipídios e Glicose). Um resultado notável da análise desse estudo foi a menor ingestão média de magnésio entre os participantes. No estudo acima mencionado, 95% dos sujeitos não cumpriram os requisitos de magnésio (137 ± 28 mg/dia). Alguns grupos populacionais, como os idosos, têm uma ingestão de magnésio particularmente inferior à dos grupos de referência e o envelhecimento é um factor de risco importante para a deficiência de magnésio. Os hábitos alimentares, a ingestão de nutrientes e os processos de envelhecimento estão inter-relacionados e são de particular importância entre os idosos. Ocorreram numerosas mudanças no estado do magnésio durante a velhice. O seu nível total diminui devido a uma diminuição da massa óssea que é a fonte mais importante de magnésio no organismo. Também pode ocorrer uma menor ingestão de magnésio devido à incapacidade de utilizar fontes de magnésio ou à sua tendência para consumir mais alimentos processados e menos grãos inteiros e vegetais de folhas verdes. Outras alterações no metabolismo do magnésio, relacionadas com o envelhecimento, são a redução da absorção intestinal, o aumento da excreção urinária e fecal, e a indução de drogas. Entretanto, parece que a redução da ingestão de magnésio tem o papel mais importante na deficiência de magnésio relacionada com a idade. As nozes, sementes e feijões, grãos inteiros e peixes e mariscos são as melhores fontes de magnésio na dieta. Para além dos alimentos acima referidos, os vegetais de folha verde escura são boas fontes de magnésio. Vários estudos sugeriram que o efeito da idade nos hábitos alimentares pode ser atribuído a deficiências funcionais e problemas de mastigação. A capacidade funcional reduzida pode ter uma grande influência nas escolhas alimentares e, como consequência, na ingestão de nutrientes – especialmente magnésio, relativamente às suas fontes dietéticas – na velhice. Os idosos escolhem alimentos diferentes, sugerindo que os idosos tendem a adaptar a sua dieta às dificuldades funcionais que muitas vezes ocorrem durante o processo de envelhecimento. Estes factores podem levar as pessoas idosas a terem uma dieta monótona e com restrições energéticas, o que facilmente resulta numa ingestão inadequada de nutrientes.
Há um número limitado de estudos epidemiológicos, de dimensão suficiente para avaliar o estado do magnésio na população idosa, o que torna difícil fazer recomendações específicas sobre a ingestão de magnésio em subgrupos de pessoas idosas. Mas a revisão dos resultados de estudos anteriores sugere que o tratamento de potenciais problemas físicos e funcionais, aumentando o consumo de fontes de magnésio, tais como nozes, sementes e feijões, grãos inteiros e vegetais de folha verde escura e aumentando a diversidade dietética – que está associada à qualidade da dieta – no contexto de uma dieta que mantém o equilíbrio energético adequado e, se necessário, a suplementação com magnésio, pode ser uma boa recomendação para que essa população atenda às suas necessidades.
Os resultados do nosso estudo mostraram que o ST (P = 0,002) e SE (P = 0,03) aumentaram e o SOL (P = 0,02) diminuiu, ambos significativamente. Entretanto, o TST (P = 0,37) e o EMA (P = 0,08) não mostraram diferença significativa. Além disso, o ISI obtido (P = 0,006) do questionário ISI revelou uma diminuição significativa. Os resultados do presente estudo sobre o papel do magnésio na regulação do sono são consistentes com o estudo de Dralle e Bodeker, que mostrou que existe uma associação entre a suplementação com magnésio e REM, tônus muscular e movimentos corporais brutos em bebês. Os resultados da Dralle e Bodeker também sugeriram que existe uma relação entre o nível sérico de magnésio e o sono ativo, assim como entre o nível sérico de magnésio e o sono tranqüilo. No seu estudo a suplementação com magnésio aumentou o sono tranquilo e diminuiu o sono activo. Além disso, os resultados do nosso estudo são consistentes com o estudo de Murck e Steiger, no qual os efeitos mais importantes da suplementação com Mg2+ foram um incremento na potência do fuso durante o movimento não raro dos olhos (NREM) e uma alteração na potência do delta no terceiro ciclo do sono. Em um estudo realizado por Held et al. para analisar os efeitos da suplementação de magnésio no EEG do sono, ACTH plasmático, cortisol, AVP, renina, angiotensina II e aldosterona em idosos, que mostrou que o efeito mais importante da suplementação de Mg2+ em idosos saudáveis foi o incremento da onda de sono curto (SWS). Além disso, os resultados do nosso estudo são consistentes com o estudo de Rondanelli et al., que foi feito para investigar os efeitos da suplementação combinada de melatonina, magnésio e zinco, que mostrou que a suplementação resultou na melhora total da pontuação do questionário Pittsburg em relação ao placebo, e sugeriu que o tratamento tem efeitos benéficos sobre a capacidade de recuperação das atividades corporais através do sono.
Neste estudo, em relação ao aumento da SE – como a melhor escala total de insônia – de 0.63 a 0,73 no grupo dos suplementos, pode-se concluir que apesar da falta de mudança na TST de cada pessoa, se a ST e a adequação do sono aumentaram e a SOL diminuiu, na mesma faixa, não há necessidade de aumentar a TST para aliviar a fadiga causada pelas atividades diárias e para recuperar a capacidade do corpo através do sono.
Neste estudo, o nível sérico de magnésio no grupo dos suplementos tendeu a aumentar (P = 0,06); entretanto, a diferença entre dois grupos foi apenas marginalmente significativa no final do estudo. O método utilizado para avaliação do estado do magnésio no presente estudo foi a medição da concentração sérica de magnésio. Como 99% do magnésio está no osso e nos tecidos moles, a avaliação clínica do estado do magnésio é difícil e tornou-se agora um desafio para os laboratórios clínicos. Com base nas observações de várias investigações, actualmente a análise sérica do magnésio parece ser o método mais prático, acessível e expedito para identificar alterações na homeostase do magnésio. Os resultados obtidos em nosso estudo são consistentes com o estudo de Hoogerbrugge et al. que investigaram o efeito da suplementação com 1 grama de óxido de magnésio por 6 semanas no nível de Lp(a) em pacientes hipercolesterolemicos e não observaram diferença significativa no incremento sérico de magnésio. Held et al. também, em um estudo que tratou da suplementação com magnésio em 12 pessoas saudáveis, não conseguiram reconhecer uma diferença significativa entre dois grupos, apesar da detecção da tendência sérica de aumento do magnésio no grupo de suplementação. O estudo de Rodriguez et al., que tratou da suplementação de magnésio no tratamento da depressão em idosos diabéticos, relatou uma diferença significativa no nível sérico de magnésio no grupo de suplementos em comparação com o grupo de placebo. Haddad et al. também, em seu estudo, relataram um aumento significativo no nível sérico de magnésio do grupo que recebeu magnésio intravenoso em comparação ao grupo placebo. Guerrero e Rodriguez, em seu estudo para investigar o efeito do suplemento de magnésio na redução da pressão arterial de pacientes diabéticos hipertensos, relataram que durante 4 meses de suplementação com 450 mg/dia de magnésio elementar, a concentração sérica de magnésio no grupo intervenção em comparação ao grupo placebo, aumentou gradualmente e atingiu um nível significativo no terceiro mês. Em relação a este estudo e à tendência de incremento do magnésio sérico em nosso estudo, é possível que a duração do nosso estudo tenha sido inadequada para observar uma diferença significativa nas alterações do magnésio sérico. Esta resistência à alteração dos níveis séricos de magnésio também pode ser atribuída ao seu importante papel como cofactor e à necessidade de regular com precisão a sua concentração.
Os resultados deste estudo mostram que, em comparação com o grupo placebo, no grupo experimental, a suplementação com magnésio trouxe um aumento estatisticamente significativo da concentração sérica de renina (P < 0,001). Há poucas informações sobre deficiência de sono e eixo HPA na literatura científica. A medida simultânea do nível de renina plasmática e as alterações nas diferentes fases do sono sugerem uma estreita relação entre a renina e o sono REM e NREM. O sono NREM ocorreu em associação com o aumento do nível de renina plasmática, mas a diminuição do nível de renina é concomitante com o sono mais leve. O despertar espontâneo ou estimulado resulta na parada do aumento normal do nível de renina plasmática. Portanto, o traçado dos níveis de renina mostrará exatamente as fases do sono. Se os ciclos de sono forem normais, o nível de renina flutua em períodos regulares, mas em ciclos de sono incompletos, a trama de renina revelará todos os distúrbios estruturais do sono. Os resultados do nosso estudo são consistentes com os resultados obtidos no estudo de Held et al. em que a suplementação com magnésio causou um aumento significativo na concentração sérica de renina no grupo de intervenção em comparação com o grupo placebo. O mecanismo proposto para este incremento sérico de renina incluiu alterações do ciclo do sono e das glândulas endócrinas que podem afectar a actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona através da alteração do nível de electrólitos, incluindo o magnésio. Algumas alterações ocorrem em vias reguladoras especiais, como a redução da sensibilidade à angiotensina II, devido à deficiência de sono. O aumento do tempo de sono, diminui o mecanismo inibitório da liberação de renina nos rins, aumentando assim o nível sérico de renina. No córtex adrenal, ela diminui a liberação de aldosterona e no hipotálamo, a angiotensina II inibe o eixo HPA.
Os resultados de nosso estudo mostram que a suplementação de magnésio resultou em significativa diminuição das concentrações séricas de cortisol. Os resultados do presente estudo são consistentes com os resultados do estudo de Held que mostrou que a suplementação com Mg2+ causou uma redução significativa do cortisol na primeira metade do sono. Entretanto, Cinar et al. relataram que a suplementação de magnésio de 10 mg por quilograma de peso corporal, durante um mês, se associada à atividade física, poderia causar o aumento do nível sérico de cortisol nos indivíduos. Um mecanismo possível para este efeito redutor é que as propriedades antagonistas do NMDA do magnésio, reduzem a atividade e secreção de adrenocorticotropina da hipófise anterior através da regulação para baixo do fator de liberação de corticotropina e seu transporte através da rede capilar principal do porto hipofisário até a hipófise anterior. O que, por sua vez, causa a atividade da adeniliclase na membrana celular do córtex adrenal, reduzindo então a atividade da proteína
kinase A e diminuindo a conversão do colesterol em pregnenolona; a primeira e limitante reação de síntese do cortisol. Todas as ações mencionadas são consistentes com as propriedades antagônicas do Mg2+ sobre o NMDA. Além das propriedades antagônicas do NMDA, o Mg2+ também tem efeitos endócrinos como uma ação antagonista do ATII e um efeito amortecedor na atividade do sistema HPA que resulta na diminuição da concentração sérica de cortisol. Os resultados do nosso estudo não foram consistentes com o estudo de Murck e Steiger, que no seu estudo a suplementação de magnésio não resultou em qualquer diminuição das concentrações de cortisol no soro. A solução utilizada no tratamento continha Mg2+, bem como glicose. Assim, surge a questão, se os efeitos poderiam ser devidos a este agente. Em relação às alterações endócrinas, sabe-se que o ACTH é aumentado pela hipoglicemia. A secreção do peptídeo libertador do ACTH, hormônio liberador de corticotropina, no hipotálamo de rato isolado é estimulada por níveis de glicose inferiores a 5,5 mM. Acima deste nível, as alterações são pequenas e não significativas. Assim, parece improvável que a glicose possa contribuir para os efeitos observados, mas isto não pode ser completamente excluído.
Os resultados do nosso estudo mostraram que, em comparação com o grupo placebo, no grupo experimental, a suplementação com magnésio na dieta trouxe um aumento estatisticamente significativo na concentração sérica de melatonina (P = 0,007). Nosso resultado é consistente com o estudo de Zhao et al. que sugeriram que a injeção de sulfato de magnésio em ratos experimentais causou o estímulo e aumento significativo da secreção de melatonina da glândula pineal. Também os resultados deste estudo são consistentes com os resultados do estudo de Billyard, que afirmou que a deficiência de magnésio levou à redução da melatonina plasmática em ratos. A deficiência de magnésio induzida foi média neste estudo, o que aumenta a sua capacidade de estender os resultados ao ser humano (porque a deficiência grave de magnésio é rara no ser humano). No entanto, como apenas a melatonina plasmática foi medida neste estudo, não está claro que a redução da melatonina tenha sido devida à redução da síntese ou ao aumento da destruição da melatonina. Por outro lado, os resultados do estudo de Murck e Steiger mostraram que não se observaram alterações no cortisol, na hormona de crescimento, na prolactina e nas secreções de melatonina devido à suplementação com magnésio.
Em geral, os estudos mostram que a deficiência de magnésio afecta o ciclo circadiano, a redução da melatonina e as perturbações do sono. Morton e James sugeriram que a atividade da N-acetiltransferase (NAT) em ratos é aumentada após a injeção de magnésio. Além disso, o magnésio aumenta a atividade NAT na glândula pineal in vitro, sugerindo que a glândula pineal, e não outro lugar do corpo, é o local afetado. Os resultados mencionados implicam no possível papel da deficiência de magnésio na redução da actividade NAT e na diminuição da produção de melatonina.