Discussão
Em pacientes HIV-negativos com sífilis precoce que demonstraram uma resposta adequada ao tratamento sorológico nos seis meses seguintes à terapia, nosso estudo demonstra que um declínio de 4 vezes nos títulos de RPR pode ocorrer tão cedo quanto um mês após a terapia, e um declínio de 8 vezes tão cedo quanto 6 meses após a terapia. A taxa de declínio parece ser mais acentuada nos primeiros 3 meses após o tratamento em nossa população estudada. Este achado geralmente suporta as diretrizes atuais de tratamento em relação aos pontos de tempo para a monitoração sorológica e as quedas esperadas nos títulos de anticorpos não-reponemais após a terapia. No entanto, a seroreversividade completa ocorreu em apenas 17% dos pacientes com sífilis precoce no total até 12 meses após o tratamento. Sexo masculino, estágio primário da sífilis e títulos de RPR basais mais baixos foram associados com maiores chances de sororeversão.
Testes de não resposta medem anticorpos IgM e IgG para antígenos lipoidais, principalmente cardiolipina, liberados de células hospedeiras danificadas e T. pallidum, cuja composição lipídica é de 13% de cardiolipina.10-11 Os títulos de anticorpos não-reponemais tendem a se correlacionar com a atividade da doença e são geralmente mais altos durante a sífilis precoce do que em estágios mais tardios de infecção.12 A sororeversão, ou reversão dos testes não-reponemais de resultados positivos para negativos, foi predominantemente utilizada por sífilis precoce como um indicador de tratamento eficaz.13 Brown, et al. foram os primeiros a avaliar o declínio exponencial dos títulos não-reponemais em 1985 entre 202 pacientes após o tratamento da sífilis precoce.2 Além de demonstrar um declínio de até 8 vezes nos títulos de VDRL aos 6 meses após a terapia, eles também observaram uma relação entre duração da sífilis, títulos não retardatários e resposta sorológica, na qual a sororeversividade era mais rápida quando havia uma menor duração da infecção e um menor título inicial de VDRL.2,5
alguns dos estudos anteriores sugeriram que a seroreversão ocorreu na maioria dos pacientes por 1-2 anos após o tratamento da sífilis primária e secundária.14-15 No entanto, os pacientes nestes estudos foram tratados com 4,8 milhões de unidades de PCN benzatina e foram monitorados sorologicamente com o VDRL, que pode ter diferenças quantitativas nos títulos em relação à RPR. Romanowski, et al.5 observaram taxas menores de sororeversividade completa semelhantes aos nossos achados, relatando que apenas 43,9% serorevertidos com sífilis primária, 21,6% com sífilis secundária, e 13,7% com sífilis latente precoce aos 12 meses após o tratamento. Estes investigadores observaram maiores proporções de sororeversividade aos 36 meses após o tratamento para 71,9%, 56,3% e 26,1% dos pacientes com sífilis primária, secundária, e sífilis latente precoce, respectivamente. No entanto, a proporção de participantes com títulos de RPR disponíveis em ≥ 12 meses após a terapia foi de apenas 41% neste estudo retrospectivo.5 Nós tivemos dados de alguns de nossos pacientes até 24 meses após a terapia; entretanto, o número com títulos de RPR disponíveis além dos 12 meses foi relativamente pequeno o que limitou nossa capacidade de avaliar as taxas de sororeversividade durante um período de tempo mais longo.
Nós encontramos maiores chances de sororeversividade completa entre pacientes com sífilis primária em comparação à sífilis secundária ou latente precoce nas análises bivariadas, e entre participantes com títulos de RPR basais mais baixos em comparação aos títulos mais altos tanto na análise bivariada quanto no modelo ajustado. A relação entre sororeversividade e estágio da sífilis não é surpreendente já que vários estudos encontraram uma associação entre estágio inicial da sífilis e resposta ao tratamento sorológico.16 Romanowski, et al.5 também demonstraram que as taxas de sororeversividade dependiam do estágio da sífilis e dos títulos basais de RPR, nos quais pacientes com títulos iniciais mais altos (>1:8) tinham menos probabilidade de sororeverter na sífilis primária e secundária. Uma análise subsequente de seus dados mostrou ainda que a resposta sorológica individual parecia ser uma função linear de tempo (log), na qual a inclinação da linha de resposta no primeiro ano após a terapia era um importante preditor de sororeversividade junto com o título de pré-tratamento.17
Em contraste, outros estudos relataram que títulos de linha de base mais altos (por exemplo ≥ 1:32) estão significativamente associados a uma maior probabilidade de cura sorológica entre pacientes infectados e não infectados pelo HIV.5, 8, 18-23 Portanto, nossos achados de uma relação inversa, na qual participantes com títulos de RPR ≤ 1:32 tiveram uma probabilidade 10 vezes maior de sororeversão após a terapia, complica ainda mais as hipóteses em relação à significância dos títulos de anticorpos não-reponemais durante a infecção ativa da sífilis. Investigadores têm sugerido que títulos persistentes de anticorpos não responsivos após a terapia podem ser devidos a uma resposta imunológica benigna persistente e não devido ao T. pallidum residual no hospedeiro.16 Estudos translacionais são, portanto, necessários para investigar estas hipóteses e a correlação dos títulos quantitativos de anticorpos não responsivos com a carga do organismo e a resposta imunológica.16 Conduzir estes estudos seria desafiador, mas crucial para nossa compreensão das respostas de anticorpos em pacientes com infecção por sífilis antes e depois do tratamento.
Também descobrimos que participantes do sexo masculino, que representavam 63,1% da população do nosso estudo, tinham maior probabilidade de sororeversividade do que pacientes do sexo feminino; entretanto, nenhuma associação foi notada entre a raça, braço do tratamento e probabilidade de sororeversividade dos participantes. Uma revisão sistemática de outros estudos avaliando fatores que afetam os resultados do tratamento sorológico relatou resultados conflitantes em relação ao efeito da idade ou gênero do paciente sobre esses resultados.16 Encontramos uma baixa taxa de sororeversão entre pacientes HIV-negativos com sífilis precoce inscritos em nosso estudo multicêntrico, que pode não ser generalizável à população infectada pela sífilis nos EUA, composta principalmente de HSH, dos quais 51,2% estão infectados pelo HIV.24 Entretanto, apenas dois dos nove estudos que investigaram o efeito da infecção pelo HIV nos resultados do tratamento sorológico relataram que a infecção pelo HIV diminuiu a probabilidade e o tempo para a cura sorológica.16,19,25 Com base nesses achados, pacientes infectados pelo HIV com sífilis precoce podem experimentar um declínio semelhante nos títulos de RPR ou taxa de sororeversão após o tratamento.
As Diretrizes de Tratamento de DST do CDC de 2015 determinam que a avaliação clínica e sorológica deve ser realizada aos 6 e 12 meses após o tratamento da sífilis primária e secundária, e aos 6, 12 e 24 meses para a sífilis latente.1 Usamos um critério mais rigoroso de um declínio de 4 vezes aos 6 meses devido ao desenho inicial do estudo clínico.6 Portanto, nossos achados representam a resposta que seria característica dos pacientes com uma resposta de tratamento mais rápida, e não de todos os pacientes que podem posteriormente apresentar um declínio de 4 vezes nos títulos de anticorpos não retardantes em ≥ 12 meses após a terapia. Nós não avaliamos a taxa de sororeversividade entre pacientes com sífilis latente tardia em nosso estudo, então estudos prospectivos adicionais envolvendo diversas populações com períodos de acompanhamento mais longos seriam ideais para determinar os resultados clínicos entre pessoas com títulos de anticorpos não retardantes persistentes após a terapia. Finalmente, pacientes com histórico de infecção prévia da sífilis podem ter uma taxa diferente de sororeversão após o tratamento, mas apenas 17 dos nossos participantes tinham um histórico de sífilis limitando nossa capacidade de avaliar esta variável em nossas análises.
Com base em nossos achados, os clínicos devem estar cientes de que a maioria dos pacientes que exibem ≥ 4 vezes o declínio nos títulos de anticorpos não espontâneos no primeiro ano após o tratamento para sífilis precoce pode continuar a ter testes sorológicos reativos ao longo do tempo. Períodos mais longos de monitoramento sorológico seriam necessários se a seroreversividade completa após o tratamento da sífilis fosse o resultado desejado; no entanto, os benefícios de tal abordagem não são comprovados e provavelmente não serão significativos quando uma resposta apropriada ao tratamento já tiver sido documentada. Dado que apenas uma pequena proporção de pacientes tem sororeversividade após uma resposta apropriada ao tratamento sorológico, a monitorização sorológica de acompanhamento pode não ser necessária para todos os pacientes que já demonstram um declínio de 4 vezes nos títulos. A necessidade de períodos de seguimento superiores a um ano deve ser determinada caso a caso, dependendo dos recursos, da adesão do paciente e do risco de reinfecções subsequentes.