Neste número da revista, Marschall e colegas1 reavaliam o papel da dissecção do linfonodo axilar (ALND) no tratamento do câncer de mama em estágio inicial. Embora mencionem as múltiplas facetas deste número em suas seções de introdução e discussão, sua revisão realmente aborda apenas 1 aspecto do papel potencial da dissecção axilar: se LND é necessário para identificar pacientes que estão em alto risco de recidiva e, portanto, merecem quimioterapia adjuvante. Eles sugerem que outros critérios indicativos de alto risco podem ser obtidos apenas pela análise do tumor, critérios como grau nuclear, status do estrogênio-receptor, invasão linfovascular e tamanho do tumor. Eles utilizam 2 diretrizes clínicas diferentes para estratificar os pacientes para o risco de recidiva, independentemente do estado nodal. Ambas (uma do Canadá e outra dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos) são apenas diretrizes consensuais e diferem consideravelmente em seus critérios de manejo: 15% mais pacientes recebem quimioterapia usando critérios de HNI; entre pacientes com 70 anos de idade ou mais, a percentagem de mulheres que necessitam de LND para orientar o tratamento foi de 57,8 usando critérios canadianos e 30,2 usando critérios de HNI. Existem outras diretrizes desse tipo2 , que também diferem na classificação e no manejo recomendado. Nenhuma delas foi sujeita a validação científica. Também surgem questões relacionadas com as diferentes definições de positividade de ER e grau nuclear fraco (incluir ou excluir grau II).
O local inicial mais comum de propagação do tumor no cancro da mama é para os nós axilares. A incidência de envolvimento axilar no momento do diagnóstico está correlacionada com muitas características do tumor primário, incluindo o tamanho do tumor e o estágio clínico. Embora a incidência se correlacione diretamente com o tamanho do tumor primário, mesmo entre tumores ocultos de 1 cm ou menos, até 20% estarão associados à metástase dos gânglios linfáticos axilares. O estágio clínico também é um indicador da probabilidade de metástase axilar, mas mesmo no estágio clínico I (nós axilares clinicamente não envolvidos), a taxa de metástase axilar varia de 20%-40%, com uma taxa média de falso-negativos (clinicamente negativos, mas patologicamente positivos) de 30%. Em pacientes com tumores em estágio clínico II, até 40% (média de 35%) terão nós não evoluídos.3,4 Assim, em aproximadamente um terço dos casos, a avaliação clínica do estado dos linfonodos axilares, e portanto do estágio clínico, é incorreta. Como Danforth3 enfatizou, uma das razões para realizar ALND é o estadiamento preciso do tumor. Tal informação é essencial para determinar a elegibilidade do paciente para ensaios clínicos aleatórios prospectivos. A maioria das diretrizes clínicas são aplicadas a pacientes nos quais o verdadeiro estado dos nós axilares é conhecido. Em nenhum ponto do seu estudo Marschall e colegas mencionam o estágio clínico dos seus pacientes. Todos os pacientes estavam no estágio patológico I ou II.
De pacientes com envolvimento dos linfonodos, 20%-30% terão doença metastática até o nível II ou III (raramente), muitas vezes com os nódulos de nível I negativos. Com o número crescente de linfonodos envolvidos, a sobrevida global e a sobrevida livre de doença aos 5 e 10 anos tornam-se progressivamente piores. Fisher e associados5 mostraram que quando 10 ou menos nós são removidos e examinados, 11% terão 4 ou mais nós envolvidos; quando 25 ou mais nós são examinados, 24% terão 4 ou mais nós envolvidos. Os subgrupos são caracteristicamente analisados de acordo com 0, 1-3, 4-9 e 10 ou mais nós envolvidos, sendo os pacientes do último grupo frequentemente escolhidos para intervenções adjuvantes mais radicais, como o transplante de medula óssea, devido ao prognóstico sombrio. O número de nós metastáticos axilares também se correlaciona com a recidiva regional local após a cirurgia radical. Na ausência de nós positivos, a taxa de recidiva no campo operatório varia de 0%-11%. A taxa de recidiva local aumenta para 40%-50% entre os pacientes com 4 ou mais nós envolvidos. Estas recidivas regionais locais estão principalmente nas regiões do tórax, paraesternal ou supraclavicular.3 Esta informação é útil na seleção do uso da radioterapia pós-operatória e seus campos de aplicação. Todos estes dados suportam a recomendação de dissecção de um mínimo de níveis I e II da axila.
A taxa de recorrência na axila é determinada pela presença ou ausência de nós positivos, o estágio do câncer e a extensão da dissecção axilar. Com a dissecção axilar completa, a taxa de recorrência é inferior a 5%. A recorrência axilar entre pacientes com nós clinicamente negativos que não sofrem dissecção axilar (apenas mastectomia total) é em média de 20%-25%.3,4 Isto é considerável mesmo que todos estes tumores sejam ressecáveis no momento da detecção clínica e a sobrevida do paciente não seja afetada.6 Na presente série, quase 40% das mulheres com menos de 70 anos não teriam recebido TERMINADO, mas tinham nós positivos, outra razão importante para realizar TERMINADO em pacientes com tumores em estágio clínico I, além de obter informações prognósticas (ou seja, para obter controle local).
As pacientes com nós axilares clinicamente positivos (estágio clínico II) devem ter TERMINADO completo, incluindo todos os 3 níveis axilares, pelas seguintes razões, conforme citado por Danforth3 em sua revisão abrangente. Isto controla eficazmente a doença local e normalmente elimina a necessidade de tratar a axila parcialmente dissecada com radioterapia pós-operatória, o que pode aumentar a morbidade subsequente, especialmente edema de mama e braço. A mastectomia simples, sozinha na fase clínica II, deixando a axila intacta, resulta numa taxa progressiva de doença axilar de 50%, o que pode levar a uma situação em que a doença é inoperável. Enquanto a maioria das pacientes agora recebe quimioterapia ou hormonoterapia adjuvante, ou ambas, com base em critérios que não os linfonodos clinicamente positivos, como Marschall e colegas demonstraram, a dissecção da axila ainda deve ser considerada terapia padrão. Não temos evidências de que a terapia sistêmica por si só seja eficaz para estes propósitos. No ensaio National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B067 a taxa de recidiva mamária em pacientes com nódulos positivos com mastectomia parcial e quimioterapia sistémica foi apenas de 44,2%. Portanto, provavelmente não se deve confiar apenas no tratamento sistêmico para controlar a doença axilar, apesar da crescente eficácia e potência da quimioterapia atual. Segundo, a presença e o número de nós positivos pode influenciar a decisão entre hormonoterapia ou quimioterapia, ou ambos, e a escolha dos medicamentos.
Complicações pós-operatórias da ALND incluem seroma, infecção da ferida, diminuição da mobilidade do ombro, lesão nervosa, edema de mama (com preservação da mama) e edema de braço. Muita da nossa informação sobre a incidência de complicações tem vindo de estudos que incluíram mastectomia radical ou radical modificada. É de salientar que na presente série, apesar do movimento mundial para a cirurgia conservadora da mama e dos autores que defendem o abandono da dissecção axilar, a mastectomia radical modificada foi feita em 50% das pacientes! O seroma, a complicação mais comum, é autolimitado e normalmente se resolve em 2 semanas. A lesão nervosa é extremamente rara nas mãos de cirurgiões de mama experientes. A preservação do nervo intercostobraquial, se não estiver envolvido com tumor, reduzirá as disestesias pós-operatórias do braço. Um programa de mobilização gradual mas imediata do ombro no pós-operatório permite um excelente retorno da função. O edema mamário está mais frequentemente relacionado à radioterapia local, mas é agravado por ALND.
O aumento do escrutínio dado à dissecção axilar deriva em parte da falta de um tratamento eficaz para o linfedema crónico. O risco de edema precoce do braço correlaciona-se com a extensão da cirurgia, variando de 35% a 40% para dissecção total e 5% a 10% para dissecção inferior. A radiação é o fator mais importante que, quando combinada com a dissecção axilar, resulta em edema significativo do braço. Por esta razão, devemos fazer todos os esforços para garantir que a axila não seja incluída no campo de radiação após uma dissecção completa da axila. A dissecção completa e a radiação estão associadas a um risco inaceitavelmente elevado. Com a limitação da dissecção axilar aos níveis I e II, a taxa de ocorrência de linfedema crónico diminuiu para 5%. ALND é bem tolerada e pode ser realizada com baixa incidência de complicações.3
Mapeamento linfático e biópsia do linfonodo sentinela (SLN) inicialmente desenvolvida por Morton e colegas8 no John Wayne Cancer Institute em Santa Monica, Califórnia, para o tratamento do melanoma maligno tem sido aplicada recentemente na avaliação do linfonodo do câncer de mama. Essas novas técnicas fornecem informações cruciais para o estadiamento e, ao mesmo tempo, infligem muito menos morbidade do que a dissecção axilar completa. Pesquisas sugerem que os nódulos sentinela (o primeiro nódulo que recebe fluxo linfático eferente de um tumor) podem ser identificados por uma sonda detector gama intra-operatória9 usando colóide de enxofre marcado com tecnécio-99m injetado ao redor do local do tumor 1-2 horas pré-operatórias, e por coloração com corante azul linfazurina (United States Surgical) injetado intra-operatoriamente.10 A hipótese de SLN é que células malignas derramadas do tumor percorrerão este mesmo caminho, portanto o SLN será o local mais provável de doença nodal metastática se existir.
Baixo e associados11 foram capazes de identificar um SLN em 95% dos 700 pacientes; 26% tinham um SLN positivo. Dos 186 pacientes que foram submetidos a uma dissecção axilar completa após biópsia SLN, a taxa de falso-negativo foi de 0,83%. Resultados excelentes semelhantes foram relatados por Guiliano e associados12, entre outros. A experiência inicial com o mapeamento linfático demonstrou que esta técnica não só diminui a morbidade cirúrgica e é mais econômica, como pode ser uma ferramenta superior no estadiamento da axila, permitindo um exame mais focado e intensivo dos poucos gânglios linfáticos com maior probabilidade de abrigar metástases. Ao fornecer apenas 1 ou 2 SLNs, o patologista pode dedicar mais tempo e recursos ao exame detalhado com a secção em série, a coloração imuno-histoquímica da citocercaratina (IHC) e a reacção em cadeia da transcriptase inversa (RT-PCR) em comparação com a coloração tradicional de secção única com hematoxilina-eosina para cada um de muitos nós.13 Isto permite a detecção de micrometástase em mais de 10% dos pacientes do que quando todos os nós são removidos. O Ludwig Breast Cancer Study Group14 tem mostrado sobrevida reduzida em pacientes com micrometástase, mas os resultados ainda são preliminares e inconclusivos com relação à significância da micrometástase da citocercaratina IHC.13
A quantidade de estudos prospectivos randomizados com potencial de mudança de paradigma está em andamento.15 O ensaio clínico NSABP B32, fase 3, compara a dissecção SLN à dissecção axilar convencional em mulheres com câncer de mama que são clinicamente negativas nos nódulos (Fig. 1). Neste ensaio, os cirurgiões irão localizar e remover apenas 1 (ou alguns) SLN por biópsia simples para determinar se o nó é patologicamente positivo ou negativo para o câncer. O impacto da remoção apenas de SLNs no controle do câncer e na sobrevivência é totalmente desconhecido. O NSABP B32 foi projetado para determinar se apenas a ressecção de SLN em pacientes com câncer de mama que são clinicamente negativos para o nó e patologicamente negativos para SLN fornecerá a mesma informação prognóstica, controle regional e livre de doenças e sobrevida global que a dissecção axilar convencional, reduzindo significativamente a morbidade. Um objetivo secundário inclui determinar se a investigação patológica mais detalhada do nó sentinela irá identificar um grupo de pacientes com risco potencialmente aumentado de recorrência sistêmica.
FIG. 1. Algoritmo para o manejo de mulheres com câncer de mama e nós axilares clinicamente negativos no ensaio do Projeto Nacional Cirúrgico Adjuvante de Mama B32.
O Grupo de Oncologia do Colégio Americano de Cirurgiões tem 2 ensaios em curso. O ensaio Z0010 está a investigar a prevalência e o significado prognóstico da micrometástase SLN e da medula óssea em mulheres com cancro da mama T1 ou T2 N0M0 clínico (5300 pacientes, estudo agora encerrado). As pacientes com hematoxilina-eosina negativa mas imunoreativa SLN serão observadas para determinar a significância prognóstica. Z0011 é um estudo randomizado de ALND em pacientes com estágio clínico semelhante que têm um SLN positivo (por coloração de hematoxilina-eosina). Metade será submetida a uma dissecção axilar completa e metade terá apenas observação.
O padrão atual de cuidados para o tratamento do câncer de mama invasivo continua sendo a remoção completa do tumor por mastectomia ou lumpectomia e documentação das margens não envolvidas, seguida de níveis I-II ALND completos. Desconsiderar este estadiamento cirúrgico (o fator prognóstico validado mais importante), combinado com o uso de quimioterapia adjuvante em todas ou quase todas as pacientes com base em diretrizes de prática clínica não validadas e diferentes pode resultar em maior morbidade a longo prazo (por exemplo, leucemia, insuficiência cardíaca) para toda a população de pacientes.11 De acordo com as diretrizes da NIH, todas as pacientes com tumores superiores a 1 cm são consideradas de alto risco. Isto foi 82,5% dos pacientes com 70 anos de idade ou menos na série de Marschall e colegas. O mapeamento linfático e a avaliação SLN estão claramente a desafiar este tratamento padrão e a fornecer ferramentas eficazes para definir mais eficientemente subconjuntos de pacientes, particularmente aqueles com possível doença micrometastática, e podem muito bem redefinir o papel da terapia adjuvante. O estado das bacias nodais regionais continua a ser a variável mais importante na previsão do prognóstico. ALND proporciona o benefício do controle regional da doença axilar e pode melhorar a sobrevivência geral.16 A remoção cirúrgica das metástases nodais microscópicas pode ser curativa em certas populações. É possível que alguns pacientes possam ser poupados do uso de quimioterapia adjuvante ou oferecidos para o seu uso, dependendo se a micrometástase pode ser encontrada com as técnicas altamente sensíveis descritas.
Além dos parâmetros clinicopatológicos como o estado estrogênio-receptor e progesterona-receptor, tamanho do tumor, ploidade do DNA, grau de atividade angiogênica, que os autores e outros estudaram em detalhes, marcadores moleculares como os que delineiam a expressão de genes reguladores da apoptose como P53 e BCL-2 ou HER2-sobrepressores podem permitir a previsão do prognóstico e da quimiorresponsividade.17 A tecnologia de matrizes de expressão gênica pode identificar perfis individuais que podem prever o prognóstico ou a resposta ao tratamento e, se validada, esta abordagem pode permitir a seleção de pacientes que poderiam se beneficiar e quimioterapia que otimizará o tratamento, minimizará a toxicidade e selecionará o paciente certo para o tratamento mais eficaz.