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Radiografia de pulmões hiperinsuflados e aumentados, típica de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
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Caso
Um fumante masculino de 58 anos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada (VEF1 56% previsto) é admitido com uma exacerbação aguda da DPOC pela segunda vez este ano. Ele apresentou ao DE com aumento da tosse produtiva e falta de ar, semelhante às exacerbações anteriores. Ele nega febres, mialgias, ou sintomas respiratórios superiores. O exame físico é notável para sibilância inspiratória bilateral e expiratória. A sua expectoração é purulenta. Ele recebe nebulização contínua e uma dose de prednisona oral, mas sua dispnéia e sibilância persistem. A radiografia de tórax não revela infiltrado.
Este paciente deve ser tratado com antibióticos e, em caso afirmativo, qual o regime mais apropriado?
Visão geral
A exacerbação aguda da DPOC (AECOPD) apresenta uma grande carga de saúde, representando mais de 2,4% de todas as internações hospitalares e causando morbidade, mortalidade e custos significativos.1 Durante 2006 e 2007, a mortalidade por DPOC nos Estados Unidos superou 39 mortes por 100.000 pessoas e, mais recentemente, os custos hospitalares relacionados à DPOC deveriam exceder 13 bilhões de dólares anualmente.2 Os pacientes com AECOPD também experimentam diminuição da qualidade de vida e declínio mais rápido da função pulmonar, destacando ainda mais a necessidade de tratamento oportuno e apropriado.1
Orientações gerais propuseram estratégias de tratamento agora consideradas padrão de tratamento no manejo da AECOPD.3,4,5,6 Estas incluem o uso de corticosteróides, agentes broncodilatadores e, em casos selecionados, antibióticos. Embora existam evidências bem estabelecidas para o uso de esteróides e broncodilatadores na AECOPD, o debate continua sobre o uso apropriado de antibióticos no tratamento de exacerbações agudas. Existem múltiplos fatores potenciais que levam à AECOPD, incluindo vírus, bactérias e poluentes comuns; como tal, o tratamento antibiótico pode não ser indicado para todos os pacientes que apresentam exacerbações. Além disso, os riscos do tratamento com antibióticos – incluindo eventos adversos de medicamentos, seleção para bactérias resistentes a medicamentos e custos associados – não são insignificantes.
No entanto, as infecções bacterianas têm um papel importante em aproximadamente 50% dos pacientes com AECOPD e, para esta população, o uso de antibióticos pode conferir benefícios importantes.7
Interessantemente, um estudo de coorte retrospectivo de 84.621 pacientes admitidos para AECOPD demonstrou que 85% dos pacientes receberam antibióticos em algum momento durante a internação.8
Suporte para antibióticos
Estudos randomizadoseverais compararam os resultados clínicos em pacientes com AECOPD que receberam antibióticos com aqueles que receberam placebos. A maioria destes tinha amostras pequenas e estudou apenas ββ-lactam e antibióticos tetraciclínicos em ambiente ambulatorial; há dados limitados envolvendo pacientes internados e medicamentos mais novos. Entretanto, o tratamento com antibióticos tem sido associado à diminuição do risco de resultados adversos na AECOPD.
Uma meta-análise demonstrou que os antibióticos reduziram as falhas no tratamento em 66% e a mortalidade intra-hospitalar em 78% no subconjunto de estudos envolvendo pacientes hospitalizados.8 Da mesma forma, a análise de uma grande coorte retrospectiva de pacientes hospitalizados para a AECOPD encontrou um risco significativamente menor de falha no tratamento de pacientes tratados com antibióticos em relação aos não tratados.9 Especificamente, os pacientes tratados apresentaram menores taxas de mortalidade e readmissão hospitalar para AECOPD e menor probabilidade de necessitarem de ventilação mecânica subsequente durante o índice de hospitalização.
Dados também sugerem que o tratamento com antibióticos durante as exacerbações pode ter um impacto favorável nas exacerbações subsequentes.10 Um estudo retrospectivo de 18.928 pacientes holandeses com AECOPD comparou os resultados entre os pacientes que receberam antibióticos (mais freqüentemente doxiciclina ou penicilina) como parte de sua terapia àqueles que não receberam. Os autores demonstraram que o tempo médio para a próxima exacerbação foi significativamente maior nos pacientes que receberam antibióticos.10 Além disso, tanto a mortalidade quanto o risco geral de desenvolver uma exacerbação subseqüente foram significativamente menores no grupo antibiótico, com seguimento médio de aproximadamente dois anos.
Indicações para antibióticos
Sintomas clínicos. Um estudo pioneiro realizado por Anthonisen e colegas estabeleceu três critérios clínicos que formaram a base para o tratamento da AECOPD com antibióticos em estudos subseqüentes e na prática clínica.11 Muitas vezes referidos como “sintomas cardinais” da AECOPD, estes incluem aumento da dispnéia, do volume da expectoração e da purulência da expectoração. Neste estudo, 173 pacientes ambulatoriais com DPOC foram randomizados para um curso de 10 dias de antibióticos ou placebo no início de uma exacerbação e seguidos clinicamente. Os autores constataram que os pacientes tratados com antibióticos eram significativamente mais propensos que o grupo placebo a obter sucesso no tratamento, definido como resolução de todos os sintomas exacerbados em 21 dias (68,1% vs. 55,0%, P<0,01).
Importante, os pacientes tratados também tinham uma probabilidade significativamente menor de sofrer deterioração clínica após 72 horas (9,9% vs. 18,9%, P<0,05). Os pacientes com exacerbações do tipo I, caracterizados pelos três sintomas cardinais, tinham maior probabilidade de se beneficiar da antibioticoterapia, seguidos pelos pacientes com exacerbações do tipo II, nos quais apenas dois dos sintomas estavam presentes. Estudos posteriores sugeriram que a purulência da expectoração correlaciona-se bem com a presença de infecção bacteriana aguda e, portanto, pode ser um indicador clínico confiável de pacientes com probabilidade de se beneficiar da antibioticoterapia.12
Dados laboratoriais. Enquanto a purulência da expectoração está associada à infecção bacteriana, a cultura da expectoração é menos confiável, já que as bactérias patogênicas são comumente isoladas de pacientes com AECOPD e DPOC estável. De fato, a prevalência de colonização bacteriana em DPOC moderada a grave pode chegar a 50%.13 Portanto, uma cultura positiva da expectoração bacteriana, na ausência de purulência ou outros sinais de infecção, não é recomendada como única base para a prescrição de antibióticos.
Biomarcadores do soro, principalmente proteína C reativa (PCR) e procalcitonina, têm sido estudados como uma abordagem mais recente para identificar pacientes que podem se beneficiar da terapia antibiótica para a AECOPD. Estudos têm demonstrado níveis aumentados de PCR durante a AECOPD, particularmente em pacientes com expectoração purulenta e culturas bacterianas positivas.12 A procalcitonina é preferencialmente elevada em infecções bacterianas.
Um ensaio aleatório, controlado por placebo em pacientes hospitalizados com AECOPD demonstrou uma redução significativa no uso de antibióticos com base em baixos níveis de procalcitonina, sem impacto negativo na taxa de sucesso clínico, na mortalidade hospitalar, nas necessidades antibióticas subseqüentes, ou no tempo para a próxima exacerbação.14 Entretanto, devido a evidências inconsistentes, o uso destes marcadores para orientar a administração de antibióticos na AECOPD ainda não foi definitivamente estabelecido.14,15 Além disso, estes resultados laboratoriais freqüentemente não estão disponíveis no ponto de atendimento, limitando potencialmente sua utilidade na decisão de iniciar antibióticos.
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Tabela 1. Diretrizes clínicas para início de antibióticos na AECOPD
Severidade da doença. A gravidade da doença é um fator importante na decisão de tratar a AECOPD com antibióticos. Os pacientes com obstrução avançada das vias aéreas, medida pelo VEF1, são mais propensos a ter uma causa bacteriana de AECOPD.16 Além disso, as características clínicas básicas, incluindo idade avançada e condições comórbidas, particularmente doenças cardiovasculares e diabetes, aumentam o risco de exacerbações graves.17
Uma meta-análise de ensaios controlados por placebo constatou que pacientes com exacerbações graves provavelmente se beneficiariam da antibioticoterapia, enquanto pacientes com exacerbações leves ou moderadas não tiveram redução nas taxas de insucesso do tratamento ou mortalidade.18 Pacientes com insuficiência respiratória aguda que necessitam de cuidados intensivos e/ou suporte ventilatório (não-invasivos ou invasivos) também demonstraram se beneficiar dos antibióticos.19
As diretrizes clínicas atuais variam ligeiramente em suas recomendações sobre quando dar antibióticos na AECOPD (ver Tabela 1). Entretanto, as evidências existentes favorecem o tratamento antibiótico para aqueles pacientes que apresentam dois ou três sintomas cardinais, especificamente aqueles com aumento da expectoração e aqueles com doença grave (ou seja, obstrução avançada do fluxo aéreo pré-existente e/ou exacerbações que requerem ventilação mecânica). Por outro lado, estudos têm demonstrado que muitos pacientes, particularmente aqueles com exacerbações mais leves, apresentam resolução dos sintomas sem tratamento antibiótico.11,18
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Tabela 2. Terapia antibiótica orientada na AECOPD
Opção antibiótica na AECOPD
Estrattificação de risco. Em pacientes com probabilidade de se beneficiar da terapia antibiótica, a compreensão da relação entre gravidade da DPOC, fatores de risco do hospedeiro para maus resultados e microbiologia é fundamental para orientar a tomada de decisão clínica. Historicamente, bactérias como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis têm sido implicadas na patogênese da AECOPD.3,7 Em pacientes com exacerbações simples, devem ser usados antibióticos que visem esses patógenos (ver Tabela 2).
No entanto, pacientes com obstrução mais grave das vias aéreas subjacentes (ou seja VEF1<50%) e fatores de risco para maus resultados, especificamente hospitalização recente (≥2 dias durante os 90 dias anteriores), antibióticos freqüentes (>3 cursos durante o ano anterior), e exacerbações graves são mais propensas a serem infectadas com cepas resistentes ou organismos gram-negativos.3,7 A Pseudomonas aeruginosa, em particular, é uma preocupação crescente nesta população. Em pacientes com exacerbações complicadas, mais ampla cobertura, os antibióticos empíricos devem ser iniciados (ver Tabela 2).
Com isto em mente, os pacientes que atendem aos critérios de tratamento devem primeiro ser estratificados de acordo com a gravidade da DPOC e fatores de risco para maus resultados antes que uma decisão sobre um antibiótico específico seja alcançada. A Figura 1 delineia uma abordagem recomendada para a administração de antibióticos na AECOPD. A escolha ótima dos antibióticos deve considerar a relação custo-benefício, padrões locais de resistência aos antibióticos, penetração dos tecidos, aderência do paciente e risco de eventos adversos aos medicamentos como diarréia.
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Figure 1. Abordagem da administração de antibióticos na AECOPD
Eficácia comparativa. As diretrizes atuais de tratamento não favorecem o uso de nenhum antibiótico específico na AECOPD simples.3,4,5,6 No entanto, como a pressão selectiva levou à resistência in vitro aos antibióticos tradicionalmente considerados de primeira linha (por exemplo, doxiciclina, trimetoprim/sulfametoxazol, amoxicilina), a utilização de antibióticos de segunda linha (por exemplo, fluoroquinolonas, macrólidos, cefalosporinas, β-lactam/ β-lactamase inibidores) aumentou. Consequentemente, vários estudos compararam a eficácia de diferentes regimes antimicrobianos.
Uma meta-análise constatou que antibióticos de segunda linha, quando comparados com agentes de primeira linha, proporcionaram maior melhora clínica aos pacientes com AECOPD, sem diferenças significativas na mortalidade, erradicação microbiológica ou incidência de eventos adversos aos medicamentos.20 Entre o subgrupo de ensaios que inscreveram pacientes hospitalizados, a eficácia clínica dos agentes de segunda linha permaneceu significativamente maior que a dos agentes de primeira linha.
Uma outra meta-análise comparou ensaios que estudaram apenas macrólidos, quinolonas e amoxicilina-clavulanato e não encontrou diferença em termos de eficácia clínica a curto prazo; no entanto, havia poucas evidências que sugerissem que as quinolonas estavam associadas a melhor sucesso microbiológico e menos recorrências de AECOPD.21 As fluoroquinolonas são preferidas em casos complicados de AECOPD nos quais há maior risco de enterobactérias e espécies de Pseudomonas.3,7
Duração da antibiótica
A duração da antibioticoterapia na AECOPD tem sido estudada extensivamente, com ensaios controlados aleatórios demonstrando consistentemente nenhum benefício adicional para cursos que se estendam além de cinco dias. Uma meta-análise de 21 estudos encontrou taxas de cura clínica e microbiológica semelhantes entre pacientes randomizados para tratamento antibiótico para ≤5 dias versus >5 dias.22 Uma análise subgrupo dos estudos avaliando diferentes durações do mesmo antibiótico também não demonstrou diferença na eficácia clínica, e este achado foi confirmado em uma meta-análise separada.22,23
As vantagens de cursos mais curtos de antibióticos incluem melhor adesão e taxas de resistência menores. A duração habitual da antibioticoterapia é de três a sete dias, dependendo da resposta à terapia.3
Voltar ao caso
Como o paciente não tem comorbidades ou fatores de risco significativos, e preenche os critérios para uma exacerbação simples de Anthonisen tipo I (aumento da dispnéia, expectoração e purulência da expectoração), a antibioticoterapia com trimetoprim/sulfametoxazol é iniciada na admissão, além dos tratamentos previamente iniciados com esteróides e broncodilatadores. O estado clínico do paciente melhora, e ele recebe alta no terceiro dia do hospital com prescrição para completar um curso de antibióticos de cinco dias.
Bottom Line
Antibioticoterapia é eficaz em pacientes AECOPD selecionados, com benefícios máximos obtidos quando a decisão de tratar é baseada na consideração cuidadosa dos sintomas clínicos característicos e da gravidade da doença. A escolha e duração dos antibióticos deve seguir as causas bacterianas prováveis e as diretrizes atuais.
O Dr. Cunningham é professor assistente de medicina interna e hospitalista acadêmico na seção de medicina hospitalar da Escola de Medicina da Universidade Vanderbilt em Nashville, Tennessee. O Dr. LaBrin é professor assistente de medicina interna e pediatria e hospitalista acadêmico da Vanderbilt. Dr. Markley é instrutor clínico e hospitalista acadêmico na Vanderbilt.
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