- Abstract
- 1. Introdução
- 2. Métodos
- 2.1. Base de dados e estratégias de pesquisa
- 2.2. Critérios de inclusão
- 2.2.1. Tipos de participantes
- 2.2.2. Tipos de Intervenções
- 2,3. Tipos de Medidas de Resultados
- 2.4. Critérios de Exclusão
- 2,5. Extração de Dados e Avaliação da Qualidade
- 2.6. Síntese de Dados
- 3. Resultados
- 3.1. Descrição de Estudos e Qualidade Metodológica (Figura 1 e Tabela 2)
- 3.2. Participantes
- 3.3. Comparações de Intervenções (Tabelas 3 e 4)
- 3.4. Efeitos das Intervenções
- 3.4.1. Incidência de CIPN de todos os graus (Figura 2)
- 3.4.2. Incidência de CIPN de alto grau (Figura 3)
- 3.4.3. Efeito Curativo das Prescrições Baseadas na AR (Figura 4)
- 3.4.4. SNCV e MNCV (Figuras 5 e 6)
- 3.4.5. Safety, Quality of Life, and Publication Bias
- 4. Discussão
- 5. Conclusões
- Interesses Concorrentes
- Acreditações
Abstract
Background. O tratamento da neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN) continua a ser um grande desafio para os oncologistas. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos do Radix Astragali- (RA-) baseado na fitoterapia chinesa na prevenção e tratamento da neuropatia periférica induzida por oxaliplatina, incluindo a incidência e classificação da neurotoxicidade, porcentagem efetiva e velocidade de condução nervosa. Métodos. Todos os ensaios randomizados controlados (RCTs) foram encontrados usando PubMed, Cochrane, Springer, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), e Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) por palavra-chave. A meta-análise foi conduzida usando RevMan 5.0. Resultados. Um total de 1552 participantes foram incluídos em 24 ensaios. A meta-análise mostrou que a incidência de neurotoxicidade de todos os graus foi significativamente menor nos grupos experimentais e que a neurotoxicidade de alto grau também foi significativamente menor. A porcentagem efetiva foi significativamente maior e a velocidade de condução do nervo sensitivo melhorou significativamente, mas as mudanças na velocidade de condução do nervo motor não foram estatisticamente significativas. Não foram relatados eventos adversos associados à intervenção baseada na AR. Conclusão. A intervenção baseada na AR pode ser benéfica no alívio da neuropatia periférica induzida por oxaliplatina. No entanto, são necessários mais PCRs duplo-cegos, multicêntricos e de larga escala para apoiar esta teoria. Registro de Ensaios. PROSPERO International prospective register of systematic reviews has registration number CRD42015019903.
1. Introdução
Neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN) resulta dos efeitos tóxicos dos medicamentos de quimioterapia que afetam predominantemente o sistema nervoso periférico. A dor associada à CIPN pode ser extremamente incapacitante, com um impacto marcante na qualidade de vida (Qol), funções da vida diária, e aumenta os riscos de não cumprimento do tratamento do câncer . A oxaliplatina (OXAL), um composto à base de platina de terceira geração, tornou-se fundamental para a terapia do câncer colorretal metastático e outras neoplasias malignas, incluindo cânceres de pulmão, mama e ovários. Entretanto, a neurotoxicidade crônica induzida por OXAL ocorre em 63,6% ou mais dos pacientes, o que limitou a dosagem de OXAL .
Radix Astragali (a raiz de Astragalus mongholicus Bge. ou Astragalus membranaceus Bge.) tem sido usada como uma das principais ervas tônicas na medicina tradicional chinesa e japonesa Kampo. Recentemente, o Radix Astragali (Huangqi, em chinês) está sendo amplamente utilizado, oralmente ou topicamente, e sozinho ou em combinação com a medicina convencional ocidental para aliviar o CIPN. Vários ensaios clínicos randomizados sugeriram que a intervenção baseada no Radix Astragali (AR-) pode reduzir os sintomas, melhorar o Qol e a função imunológica, aumentar os níveis do fator de crescimento do nervo plasmático (FNG) e retardar a progressão do CIPN. A prescrição in vivo baseada na AR (Huangqi Guizhi Wuwu Decoction) pode efetivamente aliviar a dor e melhorar a velocidade e função da condução do nervo ciático em ratos com CIPN . Seu mecanismo pode estar relacionado à diminuição da expressão da NR2B em segmentos lombares da coluna vertebral L4-6 e à upregulação dos níveis da proteína pNF-H em gânglios radiculares dorsais . Entretanto, nenhuma revisão sistemática até o momento relatou efeitos da intervenção baseada em AR sobre a neuropatia periférica induzida por OXAL. Nesta meta-análise, a eficácia e segurança da intervenção baseada em AR para prevenir e tratar a neuropatia periférica induzida por OXAL são avaliadas pela primeira vez.
2. Métodos
Ethics dados para este estudo foram adquiridos através de trabalho publicado anteriormente; nenhum paciente ou dado hospitalar foi acessado. Portanto, não foi necessário o consentimento por escrito e revisão ética institucional para esta pesquisa.
2.1. Base de dados e estratégias de pesquisa
As bases de dados eletrônicas do MEDLINE (1982-2015), Cochrane Controlled Trials (2015, Edição 12), Springer (1997-2015), China National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (1997-2015), e Wanfang Database of China Science Periodical Database (CSPD) (1998-2015) foram pesquisadas usando palavras-chave de “Neurotoxicity”, “Oxaliplatin” “Astragali”, ou “Huangqi”, sem limitação de linguagem. As listas de referência de ensaios seleccionados por pesquisa electrónica foram pesquisadas à mão. Todas essas pesquisas terminaram antes de Janeiro de 2016.
2.2. Critérios de inclusão
Todos os ensaios controlados aleatorizados (ECR) que investigam os efeitos da fitoterapia chinesa baseada em RA para prevenir e tratar a neuropatia periférica induzida por OXAL serão elegíveis para inclusão.
2.2.1. Tipos de participantes
Todos os pacientes adultos (18 anos ou mais, sem limite de idade superior) com tratamento de OXAL serão considerados para esta revisão. Os participantes tiveram que obedecer aos seguintes critérios diagnósticos(1)O paciente foi claramente diagnosticado como maligno pela patologia ou citologia(2)O paciente foi tratado por OXAL, FOLFOX (OXAL + 5-fluorouracil + folinato de cálcio), ou XELOX (OXAL + capecitabina)(3)Idade, sexo, estágios e tipos patológicos entre os grupos foram equilibrados e comparáveis.
2.2.2. Tipos de Intervenções
Intervenções baseadas em AR incluíram uma única erva (incluindo extratos de AR) e um composto de várias ervas, independentemente da forma de dosagem (por exemplo, decocção oral ou loção). O modo de administração (por exemplo, administração oral, tópica ou intravenosa) não foi restrito. A RA (droga monarca) relativamente alta dose deve ser incluída na prescrição e o regime das ervas não foi restrito.
As intervenções de controle foram placebo, nenhuma intervenção, ou tratamento convencional como mecobalamina, infusões de Ca/Mg, ou glutationa reduzida. Também incluímos ensaios de prescrição baseada em AR mais a medicina convencional versus a mesma medicina convencional isoladamente.
2,3. Tipos de Medidas de Resultados
Classificação de CIPN. O resultado primário foi a classificação da CIPN em pelo menos 1 ciclo de quimioterapia, mas de preferência em 4 ciclos de quimioterapia. Para a classificação clínica do CIPN (Tabela 1) considerou-se a classificação do Levi, da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou do Instituto Nacional do Câncer (NCI-CTCAE).
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Eficácia Clínica. A eficácia clínica foi avaliada de acordo com o que foi descrito anteriormente.
Remissão Completa (RC). Os pacientes se sentiram completamente livres de todos os sintomas, com a classificação do CIPN reduzida a grau 0,
Remissão Parcial (RC). Os sintomas diminuíram obviamente, e a classificação do CIPN reduziu para ≥1 grau.
Nonperceptível (NP). Em comparação com antes do tratamento os sintomas não diminuíram, e a classificação do CIPN não reduziu.
Nerve Conduction Velocity. Mudanças nos valores da velocidade de condução do nervo sensitivo (SNCV) ou velocidade de condução do nervo sensitivo motor (MNCV) foram medidas por métodos validados após 1 semana de tratamento de AR ou mais.
Qualidade de Vida (Qol) e Eventos Adversos. Extraímos Qol, medido como escala de Karnofsky (KPS) ou escala do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG). Também foram extraídos eventos adversos.
2.4. Critérios de Exclusão
Excluímos estudos com critérios diagnósticos pouco claros e sem o uso de AR. Foram excluídas as combinações de ervas e outras formas de tratamento (por exemplo, acupuntura ou moxabustão).
2,5. Extração de Dados e Avaliação da Qualidade
Os dados foram inseridos em uma base de dados eletrônica por dois autores (Bo Deng e Liqun Jia) independentemente. Onde existiam diferenças de opinião, elas eram resolvidas por um terceiro. A escala Jadad melhorada foi usada para avaliar a qualidade dos RCTs, incluindo randomização, cegueira dos participantes, pessoal e avaliadores de resultados, dados incompletos de resultados e outras ameaças à validade. A alta qualidade é de 4-7 pontos. Baixa qualidade é de 1-3 pontos.
2.6. Síntese de Dados
Software RevMan 5.0, fornecido pela Colaboração Cochrane (UK), foi usado para analisar os resultados dos ensaios. Os dados dicotômicos foram expressos como odds ratio (OR). Os dados contínuos foram expressos como diferença média (MD). A heterogeneidade entre os resultados dos diferentes ensaios foi testada, e a heterogeneidade foi apresentada como significativa quando é superior a 50% ou . O modelo de efeito aleatório foi usado para a meta-análise se houvesse heterogeneidade significativa e o modelo de efeito fixo foi usado quando a heterogeneidade não era significativa . O viés de publicação foi explorado por meio de uma análise de gráfico de funil.
3. Resultados
3.1. Descrição de Estudos e Qualidade Metodológica (Figura 1 e Tabela 2)
Nossa pesquisa primária identificou 841 referências das bases de dados acima. Após a remoção de duplicatas, estudos com animais, relatos de casos, revisões e inelegibilidade óbvia, recuperamos um total de 110 referências para avaliação posterior. Após revisões de texto completo, 24 ensaios foram incluídos. Os ensaios incluídos foram publicados de 2009 a 2015, com os anos de 2011 a 2015 tendo um maior número de ensaios (20 ensaios, 85,70% pacientes) do que os outros anos. Todos os ensaios foram realizados na China Continental. Uma vez que todos os ensaios incluídos foram avaliados como sendo de alta qualidade (melhor pontuação Jadad de 4 ou 5 pontos), o risco de enviesamento nesta revisão sistemática foi baixo. Todos os 24 estudos utilizaram software de computador ou tabelas de números aleatórios para a randomização. Nove estudos usaram a medicina convencional como controle, e apenas um estudo realizou dupla ocultação.
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| FOLFOX: oxaliplatina + 5-fluorouracil + folinato de cálcio. 5-Fu: 5-fluorouracil. GSH: glutatião. OXAL: oxaliplatina. TAX: taxol. VCR: vincristina. XELOX: oxaliplatina + capecitabina. |
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3.2. Participantes
No total, 1552 participantes com tratamento OXAL foram incluídos nestes 24 ensaios. O tamanho médio dos estudos foi de 66 participantes, variando de 40 a 135 por estudo. Onze estudos inscreveram apenas pacientes internados (pacientes, 44,39%). Os 13 estudos restantes não especificaram o cenário (pacientes, 55,61%). Todos os estudos incluíram pacientes adultos do sexo masculino e feminino, sendo 58,63% dos participantes do estudo do sexo masculino. Os tipos de câncer nos participantes incluíram câncer colorretal (pacientes), câncer gástrico (pacientes) e câncer de pulmão/câncer de mama/outros cânceres (pacientes). Os cancros de 68 pacientes não foram especificados. A dose acumulada de OXAL variou de 130 mg/m2 a 800 mg/m2, sendo 260-600 mg/m2 (11 ensaios) os mais comuns. Dezoito ensaios utilizaram a classificação de Levi do CIPN, 3 utilizaram os critérios CTCAE do CIPN e 3 utilizaram os critérios da OMS do CIPN.
3.3. Comparações de Intervenções (Tabelas 3 e 4)
Testes de Sexta-Feira (pacientes) compararam a intervenção baseada na AR sem intervenção. Três ensaios (pacientes) testaram prescrições baseadas na AR contra a mecobalamina. Outros 5 ensaios (pacientes) testaram as prescrições baseadas na AR em remédios de tratamento combinados, em comparação com os mesmos medicamentos ocidentais para o tratamento CIPN. Três tipos de métodos de administração foram empregados nestes 24 ensaios, incluindo administração oral (10 ensaios), administração tópica (12 ensaios) e gotejamento intravenoso (1 ensaio). Um estudo empregou a administração oral combinada com a administração tópica. As prescrições mais populares foram Huangqi Guizhi Wuwu Decoction modificado (7 estudos) e Buyang Huanwu Decoction modificado (5 estudos). Prescrições compostas pelos próprios investigadores foram combinadas e modificadas a partir destas 2 prescrições (10 ensaios). Mais de 50% das prescrições baseadas em RA incluíam Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong, e Honghua. Estas ervas podem aumentar os efeitos da intervenção da AR na CIPN. As doses de AR variaram de 15 g a 180 g, mas a maioria caiu na faixa de 30 a 50 g (12 ensaios). A duração do tratamento variou principalmente de 2 semanas a 8 ciclos de quimioterapia. Em relação à administração tópica, a temperatura de decocção variou de 35°C a 42°C, mas a maioria estava na faixa de 38-42°C (6 ensaios).
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3.4. Efeitos das Intervenções
3.4.1. Incidência de CIPN de todos os graus (Figura 2)
18 ensaios reportaram incidência de CIPN de todos os graus (graus 1-4). Cinco ensaios incluíram pacientes CIPN e relataram efeitos curativos de prescrições baseadas em AR. E 1 estudo reportou apenas a incidência de CIPN de alto grau. Quinze ensaios compararam a intervenção baseada em AR com a não intervenção. A intervenção baseada em AR reduziu significativamente a ocorrência de CIPN (pacientes; OR, 0,19, IC 95%, 0,14 a 0,25, ). Um estudo comparou a prescrição baseada em AR com mecobalamina. A prescrição baseada em AR reduziu significativamente a ocorrência de CIPN (pacientes; OR, 0,17, IC 95%, 0,03 a 0,94, ). Dois estudos compararam as prescrições baseadas em AR mais a redução de glutationa ou infusões de Ca/Mg com os mesmos medicamentos convencionais. Prescrições baseadas em AR em remédios combinados reduziram significativamente a ocorrência de CIPN (pacientes; OR, 0,42, IC 95%, 0,18 a 0,97, ).
3.4.2. Incidência de CIPN de alto grau (Figura 3)
19 ensaios reportaram incidência de CIPN de alto grau (graus 3-4). Nenhum paciente desenvolve CIPN de alto grau em 1 ensaio. Portanto, 18 ensaios foram incluídos em uma parcela florestal. Catorze ensaios compararam a intervenção baseada na AR com a não intervenção, a maioria usando a classificação de Levi (11 ensaios). A intervenção baseada em AR reduziu significativamente a CIPN de alto grau (pacientes; OR, 0,17, IC 95%, 0,09 a 0,31, ). No entanto, 2 ensaios compararam as prescrições de AR modificadas com mecobalamina, e 2 ensaios compararam as prescrições de AR mais a redução do glutationa ou das infusões de Ca/Mg com os mesmos medicamentos convencionais. Nesses ensaios, não houve diferença estatística entre os grupos.
3.4.3. Efeito Curativo das Prescrições Baseadas na AR (Figura 4)
Cinco ensaios incluíram 341 pacientes que já tinham desenvolvido CIPN e relatado efeitos curativos das prescrições baseadas na AR. A taxa efetiva total de prescrições baseadas em AR foi de 79,07%, em comparação com 54,44% no grupo controle. Três estudos compararam os efeitos curativos das prescrições baseadas em AR mais mecobalamina a mecobalamina isoladamente, onde as prescrições baseadas em AR foram significativamente mais eficazes no alívio da CIPN (pacientes; OR, 4,84, IC 95%, 2,38 a 9,83, ). Entretanto, 1 estudo comparou a prescrição baseada em AR com mecobalamina, e 1 estudo comparou a prescrição baseada em AR com nenhum tratamento. Nestes ensaios, não houve diferença estatística entre os grupos.
3.4.4. SNCV e MNCV (Figuras 5 e 6)
Testes com base em RA relataram intervenções significativamente melhoradas SNCV (MD 4,42 m/s, IC 95% 3,27 a 5,57, ). Entretanto, em relação ao VNCV, não houve diferença estatística entre os grupos.
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3.4.5. Safety, Quality of Life, and Publication Bias
Antes dos 24 artigos incorporados na meta-análise, não foram relatados eventos adversos associados a intervenções baseadas em AR. Dezenove ensaios reportaram Qol (KPS score > 60 ou ECOG score ≤ 2) antes da intervenção da AR, e dois ensaios reportaram melhoria do Qol. Um estudo relatou a porcentagem de pacientes com melhora do Qol, enquanto o outro relatou o aumento do nível do escore de KPS. Portanto, os resultados desses 2 estudos não puderam ser combinados na meta-análise. A exploração das parcelas de funil (Figura 7) para todos os graus de CIPN, CIPN de alto grau e efeitos curativos entre as intervenções baseadas na AR e o controle sugeriu uma quase simetria. Não foi encontrado nenhum viés significativo de publicação.
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(b)
(c)
4. Discussão
CIPN não é registrado em livros clássicos de MTC, portanto continua sendo um grande desafio para os oncologistas de MTC. Com base na diferenciação e tratamento da síndrome, os oncologistas de MTC acreditam que o CIPN se enquadra na categoria de Síndrome de Bi em MTC. Acredita-se que a patogênese da CIPN seja astenia do qi e do sangue, estagnação do qi e estase sanguínea. Estes levam à desnutrição dos tendões e vasos e à estase em colaterais. O tratamento inclui beneficiar o qi e nutrir o sangue, regular ying e wei, e promover a circulação sanguínea para remover a obstrução dos meridianos.
RA é uma das ervas tonificantes do qi mais comumente usadas. Estudos in vitro e in vivo sugerem que o extrato de AR pode ser um potencial fator promotor do crescimento nervoso, sendo salutar em estimular o crescimento de axônios em nervos periféricos . O Astragaloside IV, um ingrediente ativo na AR, contribuiu para a regeneração do nervo ciático e recuperação funcional em camundongos. O mecanismo subjacente a este efeito pode estar associado à upregulação da expressão da proteína associada ao crescimento-43 . O extrato de AR promoveu diferenciação neural de células-tronco mesenquimais em células nervosas in vitro e também teve efeitos neuroprotetores no sistema nervoso central .
Esta revisão identificou uma quantidade relativamente grande de evidências sobre a eficácia de intervenções baseadas em AR, seja testada isoladamente ou testada em remédios combinados, para a prevenção e tratamento da neuropatia periférica induzida por OXAL. Em comparação com nenhuma intervenção ou medicina ocidental convencional, as intervenções baseadas na AR têm o potencial de ser mais eficazes no alívio da NIC. Intervenções baseadas na AR também levam à melhoria da SNCV. Nenhum evento adverso foi relatado e 2 ensaios relataram melhoria do Qol após intervenções baseadas na AR. Na China, há uma percepção geral de que ela poderia melhorar o Qol para várias condições. No entanto, os ensaios clínicos precisam monitorar e relatar a melhoria do Qol.
A maioria das prescrições baseadas na AR incluiu Danggui, Guizhi, Baishao, Jixueteng, Chuanxiong, e Honghua. Estas ervas podem melhorar os efeitos da intervenção da RA sobre a CIPN. O tratamento individualizado em MTC requer a modificação de ervas com vários sintomas em diferentes pacientes. Portanto, as ervas incluídas nas prescrições baseadas na AR foram heterogêneas. Houve variações na formulação, dosagem, administração e duração do tratamento nos ensaios incluídos. Mesmo para a intervenção de ervas com o mesmo nome, ainda havia diferenças na composição ou dose específica da fitoterapia chinesa incluída. Faltavam informações sobre controle de qualidade sobre o desenvolvimento das preparações herbais ou sobre a fabricação de produtos herbais. Os ensaios futuros devem fornecer informações sobre padronização, incluindo composição, controle de qualidade e regimes detalhados. A maioria dos ensaios comparou a intervenção baseada em AR sem intervenção; outros usaram a medicina convencional ocidental como controlos. Apenas 1 ensaio utilizou um controlo formal com placebo, pelo que o efeito positivo deve ser interpretado de forma conservadora.
Esta revisão tem as suas limitações. Apenas incluímos estudos publicados em periódicos. Dissertações e artigos de conferência não foram incluídos. Apenas foram incluídos ensaios de alta qualidade (melhoria da pontuação do Jadad ≥ 4 pontos). Excluímos 38 ensaios com baixa qualidade ou informação insuficiente para avaliar o risco de enviesamento. Portanto, pode não ser possível obter um resumo completo de todas as evidências existentes. A análise quantitativa dos subgrupos, explorando os efeitos da idade, história da doença e duração, não pôde ser realizada devido à insuficiência de dados. Não foram identificados TCR multicêntricos e de larga escala. A maioria dos estudos concentrou-se em resultados a curto prazo e não a longo prazo. Estudos futuros devem assegurar a ocultação adequada da alocação e cegueira dos avaliadores de resultados.
5. Conclusões
Do nosso estudo, descobrimos que a intervenção baseada em AR pode ter eficácia clínica para aliviar a neuropatia periférica induzida por OXAL e levar à melhora da SNCV. No entanto, as evidências não são suficientes. No futuro, resultados de RCTs duplo-cego, multicêntricos e de larga escala são necessários para tirar conclusões mais definitivas.
Interesses Concorrentes
Os autores declaram que não há interesses concorrentes em relação à publicação deste manuscrito.
Acreditações
Este trabalho foi apoiado pela Ciência Municipal de Pequim & Comissão Tecnológica nº. Z151100003815019 e Fundo Nacional de Ciências Naturais nº. 81173421 da China. Os autores agradecem ao Dr. Wei Sun pela tradução de nomes latinos da medicina herbácea.