Introdução
Em países ocidentais, aproximadamente 15% dos casais em idade reprodutiva são inférteis, como definido pela incapacidade de conceber após um ano de relação sexual desprotegida. Um fator masculino é responsável, sozinho ou em combinação com fatores femininos, em cerca de metade dos casos.
Infertilidade masculina representa um dos exemplos mais claros de um fenótipo complexo com uma base genética substancial. Vários fatores e causas de risco podem afetar a fertilidade masculina, incluindo estilo de vida, diabetes, obesidade, doenças hormonais, trauma testicular, criptorquidismo, varicocele, infecções geniturinárias, distúrbios ejaculatórios e quimioterapia/rádio ou terapias cirúrgicas.
Anormalidades genéticas identificáveis contribuem para 15%-20% das formas mais graves de infertilidade masculina (azoospermia) enquanto a maioria (30%-60%) dos homens inférteis não recebe um diagnóstico claro; portanto, são relatadas como idiopáticas com forte suspeita de fundamentos genéticos. Isto é particularmente evidente nos casos de infertilidade ou falha repetida de reprodução assistida com parâmetros de sêmen normais.
entre as causas genéticas conhecidas da infertilidade masculina, existem anormalidades cromossômicas (identificáveis pela análise do cariótipo), microdeleções em Y (identificáveis por técnicas moleculares, especialmente PCR) e mutações gênicas ligadas ao X e autossômicas (identificáveis por técnicas de diagnóstico molecular) que influenciam em diferentes níveis muitos processos fisiológicos envolvidos na reprodução masculina, como homeostase hormonal, espermatogênese e qualidade do esperma. Estudos de associação genética, triagem de mutações genéticas, modelos animais e pesquisas básicas nos últimos anos demonstraram claramente a alta prevalência de causas genéticas de comprometimento espermatogênico e infertilidade masculina. Eles também têm fornecido resultados interessantes sobre novos possíveis fatores genéticos envolvidos na fertilidade masculina e como marcadores prognósticos do potencial fertilizante dos espermatozóides humanos. Os rearranjos, nomeadamente as variações do número de cópias (CNVs) nos cromossomas sexuais (identificáveis pelo conjunto específico CGH ou pelo conjunto SNP), têm sido associados a um risco acrescido de comprometimento espermatogénico. Recentemente, os mecanismos epigenéticos também foram considerados.
Estudos sobre a genética da infertilidade masculina são intrinsecamente difíceis e complicados porque esta condição é heterogênea, tem múltiplas causas, pode ser classificada de diferentes maneiras (clínica, análise de sêmen, paternidade), e resulta de interações genes-ambiente intrincadas que são difíceis de determinar .
Embora um número relativamente pequeno de testes genéticos esteja disponível na prática clínica e seja atualmente recomendado no trabalho de diagnóstico do homem infértil, novos desenvolvimentos neste campo provavelmente irão sugerir num futuro próximo a possível tradução de novos marcadores genéticos para a prática clínica. Portanto, os clínicos devem estar conscientes do seu significado e do seu presumível papel na obtenção de um diagnóstico mais preciso de alterações espermatogénicas distintas, defeitos espermatogénicos e informação prognóstica. Os testes genéticos devem ser incluídos rotineiramente no trabalho de diagnóstico de homens inférteis. Diferentes diretrizes foram propostas para o uso correto desses testes antes de entrar em um programa de reprodução assistida, incluindo a seleção dos testes com base na avaliação clínica inicial, história pessoal e familiar, exame físico, sêmen e dados hormonais e análise ultra-sonográfica do trato reprodutivo masculino .
Esses testes permitem a assistência adequada para casais inférteis, pois exploram a causa da infertilidade e avaliam o risco do casal transmitir suas características genéticas . De fato, se a seleção natural impede a transmissão das mutações causadoras da infertilidade, também é verdade que esse mecanismo de proteção pode ser superado por técnicas de reprodução assistida. Consequentemente, a identificação dos fatores genéticos da infertilidade masculina é importante para a assistência adequada dos casais inférteis.
Testes citogenéticos (cariótipo) e análise da microdeleção cromossômica em Y são recomendados durante o trabalho diagnóstico de pacientes com azoospermia não obstrutiva e oligozoospermia grave por insuficiência testicular, enquanto a análise do gene da fibrose cística CFTR é recomendada em casos de azoospermia obstrutiva . Casos selecionados merecem análise de outros genes, como o receptor androgênico (RA), genes responsáveis pelo hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), genes envolvidos em descendência testicular e criptorquidismo (INSL3, RXFP2), ou genes responsáveis pela astenozoospermia completa ou globozoospermia.
O que se segue é uma ilustração mais extensa das causas genéticas da infertilidade masculina para uma melhor compreensão dos testes genéticos propostos.