O diagnóstico diferencial das lesões da massa hepática é amplo e chegar ao diagnóstico correto pode ser um desafio, especialmente em biópsias com agulha. O diagnóstico diferencial de tumores hepáticos em crianças é diferente do diagnóstico em adultos e está além do escopo desta revisão. Em adultos, a abordagem varia dependendo da idade, sexo e presença de doença hepática de fundo. As lesões podem ser amplamente divididas em primárias e metastáticas (secundárias), e as primárias podem ser ainda divididas em hepatocelulares e não hepatocelulares. A primeira categoria consiste em lesões benignas e malignas decorrentes de hepatócitos, enquanto a segunda categoria inclui tumores biliares, mesenquimais, hematopoiéticos e vasculares. A discussão das neoplasias não epiteliais está além do escopo desta revisão. As lesões hepatocíticas compreendem nódulos displásicos, hiperplasia nodular focal, adenoma hepático e carcinoma hepatocelular, e o diagnóstico diferencial pode ser desafiador, exigindo correlação clinicopatológica e aplicação de marcadores imunohistoquímicos (IHC). O fígado é um local comum para metástase, às vezes apresentando um local primário desconhecido, e um exame adequado é a chave para se chegar ao diagnóstico correto. O diagnóstico correto neste ambiente requer uma abordagem sistemática com atenção às características histológicas, achados de imagem, apresentação clínica e uso criterioso dos marcadores de IHC. A lista de anticorpos que podem ser usados para este fim continua a crescer continuamente. É importante que os patologistas estejam a par da sensibilidade e especificidade destes marcadores e do seu papel diagnóstico e implicações clínicas. O objetivo desta revisão é delinear o diagnóstico diferencial das massas hepáticas em adultos e discutir uma abordagem algorítmica para se fazer um diagnóstico correto.