O bispo William Quarter, o primeiro bispo de Chicago, supervisionou a criação e o desenvolvimento inicial da Universidade Santa Maria do Lago com o objectivo principal de ordenar sacerdotes para servir a crescente diocese. Depois de anos de florescimento, mas com uma crescente carga financeira, a universidade foi obrigada a fechar em 1866.
Expressando a necessidade de mais sacerdotes, o Arcebispo George Mundelein foi obrigado a reabrir a instituição como Saint Mary of the Lake Seminary por volta de 1921. Em 1926, o seminário abriu uma nova igreja no campus, projetada pelo arquiteto de Chicago Joseph W. McCarthy. A instituição tornou-se conhecida em todo o mundo em 1926 como local para o 28º Congresso Eucarístico Internacional.
Em setembro de 1929, o seminário recebeu um segundo alvará, desta vez da Santa Sé. O Cardeal Mundelein obteve da Sagrada Congregação para Seminários e Universidades a autoridade para conceder os graus acadêmicos internacionais da Santa Sé. Em 1934 a Faculdade Eclesiástica de Teologia de Mundelein foi homenageada com uma concessão permanente desta autoridade. O seminário tornou-se a primeira instituição americana a ser homenageada como faculdade teológica pontifícia, segundo a Constituição Apostólica. O líder litúrgico seminal e capelão da Ação Católica, D. Reynold Henry Hillenbrand, serviu como reitor do Seminário Santa Maria do Lago de 1936-1944.
Sob a liderança do Cardeal Albert Meyer, em 1961 o seminário abriu um segundo campus em Niles, Illinois. O campus de Niles tornou-se o local para o programa de artes liberais de dois anos. O campus Mundelein incluiu os estudos universitários da classe alta em filosofia, seguidos por um currículo de teologia de quatro anos. Sob o sucessor do Cardeal Meyer, o Cardeal John Cody, o programa de graduação foi afiliado à Loyola University of Chicago e se tornou o Niles College of Loyola University. Saint Mary of the Lake Seminary era agora estritamente uma escola de teologia de pós-graduação. O programa que resultou dessa revisão continuou a ser implementado por mais de uma década, seus aspectos acadêmicos, formativos/espirituais e pastorais orientados pelo Programa de Formação Sacerdotal da Conferência Nacional dos Bispos Católicos e pelas diretrizes da Sagrada Congregação para as Instituições Católicas.
Em 1971, Santa Maria do Seminário do Lago tornou-se filiada à Associação das Escolas Teológicas dos Estados Unidos e Canadá, que é o organismo de acreditação dos seminários teológicos e das escolas da divindade.
1976 viu dois marcos na história do seminário. Em cooperação com o Centro de Pastoral, a escola de educação continuada da Arquidiocese de Chicago, o seminário iniciou um programa de estudos que levou ao novo doutorado em pastoral. Também em 1976, o seminário celebrou o 50º aniversário das primeiras ordenações realizadas na Capela da Imaculada Conceição.
Em 1982, sob a direção do Arcebispo Joseph Bernardin, o corpo docente do seminário iniciou uma profunda revisão do programa que estava em vigor há dez anos. As mudanças tinham como meta a melhor implementação dos objetivos estabelecidos na terceira edição do Programa de Formação Sacerdotal.
Em 1986, o Cardeal Bernardin anunciou que a Universidade de Santa Maria do Lago seria reavivada com o acréscimo de uma escola de educação continuada, o Centro de Desenvolvimento no Ministério, ao campus. O novo centro continuaria o trabalho de educação permanente para sacerdotes, que era a missão do Centro de Pastoral, mas que agora se expandiria para oferecer educação permanente a todos os que estão no ministério, clero, religiosos e leigos. O Seminário Santa Maria do Lago adotou novamente o nome na sua carta original de 1844, a Universidade Santa Maria do Lago, e homenageou seu segundo fundador, renomeando a escola de pós-graduação como Seminário Mundelein.
Durante 1996, o Seminário Mundelein foi visitado por membros da Comissão Episcopal de Seminários. Depois de uma extensa série de encontros com professores e estudantes, os membros do comitê deram uma forte recomendação ao programa do seminário.
Cardinal Francis George continuou este desenvolvimento da universidade em fevereiro de 2000, transferindo os programas de formação ministerial da Arquidiocese de Chicago para o seminário. Três antigas agências do Centro Pastoral foram transferidas para lá para se tornarem programas do Seminário Mundelein. Nesse ano, juntaram-se à USML o Programa de Formação de Pastores Leigos, o Programa de Formação Diaconal e o Instituto de Liderazgo Pastoral. Embora permanecendo separados e distintos do programa de formação sacerdotal, todos devem cooperar, sob a égide do Seminário, para fazer avançar os esforços de preparação e formação ministerial para todos os que estão envolvidos no ministério pastoral. Foram também iniciados planos para separar os programas de formação contínua do Centro de Desenvolvimento no Ministério da Universidade e para os transferir como agência do Centro de Pastoral. Estes mesmos planos incluíam o funcionamento contínuo de um Centro de Conferências na Universidade de Santa Maria do Lago. Isto faria do Seminário Mundelein o centro de toda a formação básica para o ministério, deixando a formação contínua para outras agências. Para refletir esta evolução, a Junta de Assessores decidiu adotar um nome composto, Universidade de Santa Maria do Lago / Seminário Mundelein. Isto segue o estilo da maioria das universidades pontifícias que têm um nome formal e um nome comum que se tornam intercambiáveis.
Também em 2000, o Cardeal George estabeleceu o Instituto Litúrgico na Universidade de Santa Maria do Lago / Seminário de Mundelein. Este é o primeiro passo de uma nova visão do cardeal para expandir a universidade para incluir institutos especializados para apoiar os ministérios maiores da arquidiocese.
O Saltério Mundelein, a primeira edição completa de um volume contendo os textos aprovados em inglês da Liturgia das Horas com salmos que são apontados para o canto do Ofício Divino, foi publicada em 2007.
Em 22 de setembro de 2012, Irmã Sara Butler, M.S.B.T, professora e membro da Comissão Teológica Internacional, foi escolhida para ser uma das especialistas nomeadas pelo Papa na próxima Assembleia Geral Ordinária do Sínodo dos Bispos sobre a Nova Evangelização, a 13 de outubro de 2012.
Monsenhor Dennis J. Lyle foi o reitor e presidente cessante do seminário e da universidade; foi sucedido no dia 1 de julho de 2012, pelo Reverendo Padre Robert Barron. O Padre Thomas A. Baima é o Vice-Reitor para Assuntos Académicos, coordenando as escolas e institutos da universidade. Em 3 de dezembro de 2012, Elizabeth Nagel foi nomeada para suceder ao Padre John G. Lodge como presidente da Pontifícia Faculdade de Teologia (principalmente leiga e pós-graduada).