Variantes Genéticas na SNCA e o Risco de Doença de Parkinson Esporádica e Resultados Clínicos: A Review

Abstract

Existe evidência crescente da contribuição da susceptibilidade genética para a etiologia da doença de Parkinson (DP). As variações genéticas no gene SNCA estão bem estabelecidas através de estudos de ligação e associação de genomas. Foram encontradas associações positivas de polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) na SNCA e aumento do risco de DP. Entretanto, o papel das variantes de SNCA nos traços individuais ou fenótipos da DP é desconhecido. Aqui, revisamos a literatura atual e identificamos 57 estudos, realizados em catorze países diferentes, que investigaram variantes de SNCA e suscetibilidade à DP. Discutimos os achados com base em fatores ambientais, história da DP, resultados clínicos e etnia. Em conclusão, os SNPs dentro do gene SNCA podem modificar a suscetibilidade à DP, levando a um aumento ou diminuição do risco. As associações de risco de alguns SNPs variaram entre as amostras. De notar que não foram encontrados estudos em populações sul-americanas ou africanas. Há pouca informação sobre os efeitos destas variantes em aspectos clínicos particulares da DP, tais como sintomas motores e não motores. Da mesma forma, a evidência de possíveis interacções entre os SNCA SNPs e factores ambientais ou a progressão da doença é escassa. Existe uma necessidade de expandir a aplicabilidade clínica destes dados, bem como de investigar o papel dos SNCA SNPs em populações com diferentes origens étnicas.

1. Introdução

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo que se caracteriza por disfunção motora, mas também causa déficits não-motores . Embora a etiologia da DP permaneça pouco clara, a interação entre fatores genéticos e ambientais tem sido implicada no surgimento da doença . Estudos de associação genômica (GWAS) identificaram variantes de muitos genes candidatos que contribuem para a suscetibilidade à DP, tais como variações do gene SNCA . Além disso, certos polimorfismos de SNCA estão entre os principais fatores de risco para DP esporádica .

O gene SNCA está localizado no cromossomo 4 humano e codifica a proteína alfa-sinucleína. A função fisiológica da alfa-sinucleína não é completamente compreendida. Estudos têm mostrado um papel chave da alfa-sinucleína na regulação da liberação do neurotransmissor, função sináptica, e plasticidade dos neurônios dopaminérgicos. O envolvimento na transmissão dopaminérgica e a presença predominante de alfa-sinucleína nos corpos de Lewy denotam a relação desta proteína com a etiologia da DP. Além disso, os dados genéticos suportam o papel da alfa-sinucleína no processo patogênico da doença. Por exemplo, foram identificadas mutações de missense no locus SNCA em formas familiares de DP (A53T, A30P, E46K e H50Q), bem como em pacientes com DP esporádica (A18T e A29S). Além disso, duplicações e triplicações do locus SNCA causam Parkinson familiar e correlacionam-se com a gravidade da doença .

Análises de polimorfismo de nucleotídeos isolados (SNP) em estudos de caso-controle realizados em diferentes populações mostraram uma associação entre vários polimorfismos SNCA e o risco de DP. Por exemplo, o dinucleotídeo repetido REP1 localizado no promotor do SNCA (SNCA-REP1) e as variantes da região não traduzida (UTR) 3′ são frequentemente investigadas. Variações nessas regiões podem aumentar a suscetibilidade à DP, interferindo com locais de ligação do fator de transcrição e criando ou destruindo locais alvo de microRNAs, o que por sua vez modifica a expressão gênica .

Apesar deste tipo de estudo ser frequente, as investigações da associação entre os SNPs e o risco de DP em diferentes populações mostram resultados conflitantes. Além disso, as consequências da variabilidade genética sobre os fenótipos clínicos, bem como a interação entre substratos genéticos e ambientais, são pouco elucidadas. Idealmente, os dados dos estudos de SNP melhorariam o conhecimento das vias fisiopatológicas e ajudariam a visar o melhor programa terapêutico. Esta revisão tem como objetivo identificar e comparar os principais estudos de associação do SNP realizados em diferentes populações. O papel dos polimorfismos SNCA como fator de risco para DP e sua associação com resultados clínicos são discutidos.

2. Pesquisa de Literatura

Realizamos uma pesquisa nas bases de dados relevantes PubMed/Medline e Scopus para estudos até julho de 2016 usando combinações das palavras-chave “polimorfismo”, “alfa-sinucleína”, “gene SNCA”, e “doença de Parkinson”. Selecionamos artigos que preenchessem os seguintes critérios de inclusão: (a) artigos que são escritos em inglês; (b) artigos que descrevem investigações de SNPs no gene SNCA; (c) artigos que tinham dados disponíveis de distribuições de alelos e genótipos; (d) estudos que foram realizados em humanos; (e) estudos que incluíram participantes que foram diagnosticados com a doença de Parkinson. 57 estudos foram selecionados para conduzir a revisão. Além disso, apesar de não atenderem necessariamente aos critérios de seleção, outras publicações relevantes foram incluídas ao longo do artigo a fim de fomentar a discussão.

De cada estudo foram extraídas as seguintes informações: autores, ano de publicação, país da população estudada, número de pacientes e sujeitos de controle, associação de risco com DP e investigação de fatores ambientais e resultados clínicos. A associação de polimorfismos SNCA e a suscetibilidade à DP foi frequentemente avaliada através da comparação da frequência de alelos de risco e genótipos de risco em pacientes e controles. Valores de odds ratio (OR) e intervalo de confiança (IC 95%) indicaram a característica e significância da associação (valores OR superiores a 1 indicaram aumento do risco e valores inferiores a 1 sugeriram redução do risco).

Quadro 1 resume os principais dados dos 57 estudos selecionados. A maioria dos estudos foi realizada em populações caucasianas e asiáticas. Os estudos foram realizados em catorze países diferentes (México, China, Rússia, Alemanha, Taiwan, EUA, Japão, Espanha, Itália, Irlanda, Holanda, Noruega, Austrália e Grécia) reunindo pacientes de vinte países (México, China, Rússia, Alemanha, Taiwan, EUA, Japão, Espanha, Itália, Noruega, Holanda, Sérvia, Irlanda, Austrália, França, Grécia, Polônia, Suécia, Irã e Austrália). Os tamanhos das amostras variaram de 91 a 5302 pacientes em grupos de DP. A idade média no início da DP variou de 45,2 a 68,2 anos de idade.

3. SNPs e o Risco de Doença de Parkinson

GWAS identificaram 28 loci distintos que modificam o risco individual para DP e sugerem que fatores genéticos contribuem para pelo menos um quarto da variação total da responsabilidade para com DP . Os dois genes mais consistentes para suscetibilidade à DP esporádica são os genes alfa-sinucleína (SNCA) e proteína tau associada a microtubos (MAPT), que podem exercer efeitos independentes ou conjuntos sobre o risco de DP . Além disso, variantes em outros genes anteriormente ligados a formas autossômicas (LRRK2, PARK16-18 e GBA) também mostraram associação com o risco de DP . Com base nos valores de odds ratio e intervalos de confiança nos estudos selecionados, trinta e nove diferentes SNPs no gene SNCA mostraram um efeito estatisticamente significativo na suscetibilidade à DP: nove variantes no final de 5′, nove variantes perto do final de 3′ e 25 variantes intron (Tabela 2). As localizações dos seis SNPs mais frequentemente investigados dentro do gene SNCA estão ilustradas na Figura 1.

Figura 1

Diagrama ilustrando a localização dos principais SNPs no gene SNCA humano revisto no presente estudo: SNCA-REP1 (região promotora), rs2736990 (intron 4), rs356165 (3′ UTR), e rs356219, rs356220, e rs11931074 (3′ end). Caixas pretas indicam exons traduzidos, caixas cinza indicam regiões não traduzidas, e a linha branca indica introns.

Dois grandes blocos de desequilíbrio de ligação no gene SNCA foram propostos: (1) um bloco 5′ que se estende desde a região promotora-empenhadora até ao exon 4 e (2) um bloco 3′ que inclui o intron 4, 3′ UTR, e a região final do gene 3′ . Os SNPs do bloco 3′ apresentaram uma associação mais expressiva com o PD. O maior número de marcadores significativos no bloco 3′ em diferentes populações sugere um importante efeito causal para variantes localizadas no extremo 3′ em comparação com o extremo 5′. O bloco 3′ contém elementos com maior conservação entre espécies, o que enfatiza a sua relevância biológica .

O microsatélite polimórfico REP1 (D4S3481) na região promotora do SNCA é um dos polimorfismos mais frequentemente investigados e foi apontado como um factor de risco em treze dos artigos . A região REP1 desempenha um papel crucial na regulação da expressão da proteína alfa-sinucleína. As variantes na REP1 são o único polimorfismo funcional putativo identificado dentro do locus SNCA. O SNP da REP1 é um polimorfismo trialleico com os alelos mais longos (263 bp) e intermediários (261 bp) geralmente associados a um risco aumentado de DP, como visto em estudos com amostras norte-americanas, alemãs, gregas e holandesas. Em 2006, uma meta-análise incluindo mais de 5000 sujeitos forneceu fortes evidências de que o alelo 263 bp era mais frequente nos casos e que o alelo 259 bp era mais frequente nos controles (indicando diminuição do risco de DP). Os outros quatro SNPs na região 5′ (rs2619362, rs2619363, rs2619364 e rs2583988) contribuíram para o aumento do risco de DP nas populações norte-americanas e europeias.

Vinte e cinco variantes intrônicas foram associadas à suscetibilidade à DP, embora a função precisa dessas variantes de SNCA humana ainda seja desconhecida. O SNP rs2736990 no intron 4 foi o mais frequente, com excepção de um estudo; este SNP foi um factor de risco consistente para a DP. Da mesma forma, os SNPs rs2572324, rs7684318, e rs894278 também aumentaram a susceptibilidade à DP esporádica . Em contraste, uma redução significativa do risco de PD foi encontrada para o SNP rs356186 em amostras italianas, norte-americanas e irlandesas.

Recentemente, os SNPs localizados perto da extremidade 3′ também foram identificados como fatores de risco para PD. Dentro da região 3′, a maioria dos estudos concentrou-se em rs356219, rs11931074, e rs356165. Entre eles, o SNP rs356219 foi o mais investigado, e destaca-se como um factor de risco consistente para a DP em doze dos estudos. As variantes na região 3′ possivelmente aumentam a expressão da SNCA devido à má regulação do controle pós-transcricional. Na região 3′ não traduzida (UTR), existem locais de ligação ao alvo para dois microRNAs (mir-7 e mir-153), e alterações nestas regiões podem afectar a estabilidade e tradução do mRNA. Além disso, mir-7 e mir-153 foram associados à expressão do mRNA do SNCA em estudos humanos . O SNP rs356219 mostrou uma associação robusta como marcador comum de suscetibilidade em doze estudos com pacientes da Rússia, Alemanha, Espanha, Japão, China, EUA, Reino Unido e Holanda. Da mesma forma, o SNP rs11931074 mostrou uma associação significativa com o aumento do risco de DP em sete estudos, quatro dos quais foram realizados em amostras chinesas .

As variantes rs356221, rs356165, e rs356182 em 3′ UTR também contribuem significativamente para o aumento do risco de DP na Alemanha , EUA , China , Taiwan , e Países Baixos . Estes resultados reforçam o papel de um mecanismo pós-transcritivo na etiologia da DP. A variante rs356165 foi a mais expressiva .

4. SNCA SNPs e Interações de Fatores Ambientais

Apesar da relevância dos dados ambientais para o entendimento da etiologia da DP, a maioria dos estudos contém pouca ou nenhuma informação sobre possíveis associações entre SNCA SNPs e fatores ambientais (Tabela 3).

Fumadores > > > > > Factores ambientais Estudos Resultados >Fumadores Indivíduos com GG-Os genótipos rs356219 e TT-rs356220 e portadores do alelo REP1-263 bp que nunca tinham fumado tinham um risco significativamente maior de DP. Consumo de café > Não foram significativamente associados SNPs a este factor. Exposição a pesticidas Chung et al. encontraram uma associação sugestiva entre C-rs3775423 e exposição a pesticidas. > Bebidas alcoólicas Brighina et al. encontraram efeitos independentes do consumo de álcool e REP1-SNCA. O uso de álcool foi associado a uma diminuição do risco de DP. Lesão no cabeçote Lesão no cabeçote aumenta o risco de DP, especialmente quando acontece antes dos 30 anos de idade; nenhuma associação significativa com SNCA SNPs.

Ver Tabela 1.

Tabela 3

Associação de factores ambientais da DP com os SNPs no SNCA.

A DP esporádica é considerada um resultado de interacções complexas entre os factores genéticos e os factores de risco ambiental. A exposição profissional a pesticidas, a vida rural e o consumo de água potável foram relatados para aumentar o risco de DP . Em contraste, o tabagismo e a ingestão de cafeína têm sido apontados como fatores protetores. Além disso, embora de forma menos consistente, a redução do risco de DP foi associada ao consumo de álcool . As potenciais interacções entre os SNCA SNPs e a exposição a pesticidas, hábitos tabágicos, lesões na cabeça ou consumo de café e álcool foram investigadas em alguns dos estudos. Em geral, os dados demonstraram algumas interações em pares, mas sem atingir níveis significativos após a correção de Bonferroni. Por exemplo, embora Miyake et al. , Chung et al. e Gao et al. tenham encontrado um efeito protetor significativo dos hábitos tabagistas contra a DP, corroborando dados epidemiológicos, apenas o primeiro estudo encontrou interações significativas entre os SNPs rs356219 e rs356220 e o tabagismo.

As análises de Meta reforçaram a associação inversa entre o tabagismo e o risco de DP mais consistentemente do que outros fatores ambientais (vida rural, consumo de água potável, agricultura e o uso de pesticidas). Um dos mecanismos sugeridos para fundamentar esta neuroproteção é a redução dos níveis cerebrais da enzima monoamina oxidase B (MAO B), uma isoforma que metaboliza a dopamina de forma selectiva. Esta redução aumentaria os níveis de dopamina e diminuiria a produção de peróxido de hidrogénio e as taxas de stress oxidativo. Uma explicação alternativa é que o fumo induz a actividade da enzima citocromo P-450. Esta enzima é responsável pelo metabolismo de medicamentos antipsicóticos e pela desintoxicação de certas toxinas ambientais, como o MPTP . A este respeito, um estudo de caso-controle realizado em países europeus investigou polimorfismos com relevância para a expressão cerebral e metabolismo de substâncias contidas na fumaça do tabaco e confirmou interações significativas de SNPs em genes da família enzima citocromo P-450 (GSTM1, GSTP1, e NAT2). Entretanto, não há informações sobre os mecanismos que explicam a interação biológica entre os genótipos SNCA e o fumo de cigarro.

5. SNCA SNPs e PD Clinical Outcomes Interactions

A influência dos polimorfismos na variabilidade fenotípica da DP permanece pouco clara. De fato, poucos estudos investigaram especificamente suas associações com aspectos particulares da doença, tais como história da doença e resultados clínicos (Tabela 4).

>

>

> > > > Variáveis Estudos Resultados Idade no início SNPs foram associados com o início da DP anterior: REP1-263 bp ; C-rs2736990 ; G-rs894278 ; G-rs356219 ; G-rs356215 Resultados motores Wang et al. encontraram uma associação protectora entre T-rs11931074 portadores de alelos e a gravidade motora. Ritz et al. descobriram que os alelos REP1-263 bp e G-rs356165 aumentaram o risco de declínio mais rápido da função motora, enquanto Markopoulou et al. demonstraram que o alelo REP1-263 bp reduziu o risco de desenvolvimento de deficiências motoras Resultados de reconhecimento Markopoulou et al. mostraram um risco aumentado de comprometimento cognitivo em portadores do alelo REP1-259 bp. Guella et al. encontraram uma associação significativa de C-rs10018362, T-rs7689942, e G-rs1348224 alelos com DP com demência Ansiedade e depressão > Sem SNPs foram significativamente associados com sintomas Autonomia e distúrbios do sono Não houve associação significativa de SNPs com sintomas Hiposmia Em Chen et al.No estudo de Chen et al. , o genótipo TT-rs11931074 aumentou o risco de hiposmia no PD

Ver tabela 1. Questionários utilizados: Escala de Classificação Unificada da Doença de Parkinson-III e Hoehn e Yahr. Questionários utilizados: Exame de Estado Mini-Mental, Bateria de Avaliação Frontal, Avaliação Cognitiva Montreal, Escalas para Resultados na Cognição da Doença de Parkinson, Teste de Aprendizagem Verbal Hopkins-Revisado, Teste de Sequenciação de Letras-Números e Teste de Criação de Trilhas, Testes de Fluência Verbal Semânticos e Fonêmicos, e Teste de Julgamento Benton de Orientação de Linha. Questionários utilizados: Escala de Classificação Hamilton para Depressão e Ansiedade e Inventário de Depressão de Beck. Questionários utilizados: Questionário do Distúrbio do Sono REM, e Escala de Resultados na Doença de Parkinson Autonômica, Sono Noturno, Sono diurno e Complicações Psiquiátricas.

Tabela 4

Associação de aspectos clínicos da DP e SNPs dentro da SNCA.

A idade no início é o aspecto mais frequentemente investigado e bem estabelecido da história da doença. Polimorfismos localizados no promotor (REP1), introns (rs2736990, rs894278), e 3′ região (rs356219 e rs356165) são sugeridos para serem preditores de início precoce da DP em amostras australianas e chinesas, espanholas, alemãs e britânicas. A identificação de características genéticas associadas com o início da DP tem um potencial relevante para o direccionamento terapêutico. Tendo em vista que a neurodegeneração precede o aparecimento de sintomas motores, é fundamental prever o risco de desenvolver DP antes das manifestações clínicas.

Even, embora seja esperado que variantes SNCA influenciem traços individuais ou fenótipos de DP esporádica, esta associação foi pouco explorada nos estudos. Em um estudo longitudinal com uma amostra norte-americana, Ritz et al. mostraram que a variante promotora REP1-263 bp e o alelo G-rs356165 são fatores de risco para uma progressão motora mais rápida em pacientes com DP caucasiana e não caucasiana (OR 1,66; IC 95%: 0,96-2,88). Wang et al. encontraram uma associação protetora entre o alelo T-rs11931074 e a gravidade motora. Entretanto, em uma amostra maior de pacientes caucasianos, Markopoulou et al. mostraram que o alelo REP1-263 pb reduziu o risco de desenvolvimento de deficiências motoras. Esta divergência pode ser o resultado de diferenças nos métodos de avaliação motora. Segundo Markopoulou et al. , as discrepâncias também podem sugerir um papel duplo e dependente do tempo da SNCA.

As discrepâncias na função olfatória são uma característica não-motora precoce comum da DP, e o genótipo TT-rs11931074 pode aumentar o risco de hiposmia em casos de DP.

Poucos outros estudos apontaram associações fracas ou ausentes com desfechos clínicos como ansiedade ou depressão, distúrbios do sono e autonômicos, e deficiências cognitivas . Em relação às características cognitivas, Markopoulou et al. demonstraram que o alelo REP1-259 pb aumentou o risco de desfechos cognitivos. Trotta et al. encontraram associações significativas dos alelos C-rs10018362, T-rs7689942 e G-rs1348224 com DP com demência e também identificaram um haplótipo específico no intron 4 do SNCA (C-rs62306323 e T-rs7689942) associado com o aumento do risco de DP com demência. É importante mencionar que dados limitados de associações de SNP com fenótipo de DP em estudos transversais podem estar relacionados a um único evento de avaliação clínica, o que poderia mascarar possíveis efeitos. Estudos de tais associações poderiam fornecer uma importante aplicabilidade clínica dos achados significativos dos estudos de genotipagem. Mais estudos avaliando aspectos clínicos específicos, especialmente com desenhos longitudinais, são necessários para melhorar a compreensão de como fatores genéticos contribuem para a DP.

6. Efeitos biológicos dos SNCA SNPs

Existem evidências crescentes que suportam os efeitos biológicos de variantes genéticas em SNCA, possivelmente modificando a expressão da alfa-sinucleína. Entre os estudos listados na Tabela 5, as associações de SNCA-REP1 e 3′ variantes (rs356219 e 11931074) e níveis periféricos de alfa-sinucleína foram investigados em populações chinesas e norte-americanas. Mata et al. encontraram uma associação do genótipo CC-356219 com aumento dos níveis plasmáticos de alfa-sinucleína. Uma variação na região REP1 pode afetar a atividade transcripcional aumentando a expressão da alfa-sinucleína e conseqüente acúmulo de proteínas. A duplicação e triplicação da SNCA na DP familiar tem sido ligada ao aumento dos níveis de expressão do mRNA e à gravidade da doença .

Em estudos post-mortem do tecido cerebral, os SNPs rs356219 , rs356165 e rs11931074 da região 3′ têm sido associados com o aumento da expressão gênica. Para rs356219, o genótipo heterozigoto CT correlacionou-se com níveis mais elevados de SNCA-mRNA na substantia nigra dos pacientes com DP. Entretanto, o genótipo protetor da TT foi acompanhado de maior expressão no cerebelo, uma estrutura que é mais preservada no curso da DP. Da mesma forma, os portadores de alelo G-rs356219 apresentaram níveis mais elevados de isoforma de SNCA112-mRNA no córtex frontal. Além disso, pacientes com DP apresentaram níveis mais elevados de transcrições do SNCA-112 e SNCA-98 no cerebelo e córtex occipital quando comparados aos controles .

Linnertz et al. investigaram os efeitos dos SNCA SNPs em 5′ e 3′ regiões na expressão de SNCA em cérebros pós-morte de sujeitos neurologicamente normais. Para a REP1, o genótipo 256 bp/256 bp correlacionou-se com níveis menores de SNCA-mRNA, corroborando com as hipóteses de que níveis menores de SNCA protegem contra a doença. Inesperadamente, os genótipos protetores AA-rs356219 e AA-rs365165 na região 3′ correlacionaram-se com níveis mais altos de SNCA-mRNA no córtex temporal e substantia nigra, o que destaca um efeito regulador expandido desta região sobre os níveis totais de SNCA-mRNA.

Em relação aos estudos in vivo, pacientes com genótipos SNP rs2583988 não apresentaram alterações nos níveis de alfa-sinucleína nas células mononucleares do sangue periférico, enquanto os níveis de proteína foram reduzidos na ausência do alelo de risco REP1 . Para SNPs na região 3′, enquanto portadores do alelo T-rs11931074 apresentaram níveis reduzidos de proteína no soro , um nível mais alto de alfa-sinucleína no plasma foi observado em portadores do alelo C-rs356219 .

7. Genetical Background, Ethnicity, and the Effect of SNCA SNPs

Methodological aspects such as variations in the sample size, control of population stratification, and statistical analyses can explain the discrepancies in the effects of SNPs among the different studies. Além disso, é comum excluir a influência de variáveis de confusão como sexo, idade e origem étnica, o que pode modificar substancialmente os resultados.

A maioria dos estudos foi realizada em países da Europa, América do Norte e Ásia, ou seja, populações com origens genéticas principalmente caucasianas e asiáticas. Apesar das diferenças étnicas poderem impedir a generalização dos resultados em estudos genéticos, muitos dos SNPs mostraram efeitos semelhantes em grupos com diferentes origens genéticas. Por exemplo, o SNP rs356219 permaneceu um fator de risco importante para a DP em estudos realizados dentro de populações norte-americanas, espanholas, russas e chinesas. Entretanto, dada a importância dos resultados e perspectivas de avanço clínico, parece necessário estender estas investigações a outros continentes, a fim de confirmar se estes efeitos genéticos são consistentes entre diferentes populações e verificar as implicações da heterogeneidade entre populações.

Finalmente, além das variantes no gene SNCA, é necessário considerar o papel das interações entre múltiplas variantes genéticas no risco de doença e no perfil clínico. Por exemplo, as investigações da diversidade fenotípica na DP identificaram uma associação entre SNCA e MAPT. Essa associação contribuiu para o aumento da gravidade cognitiva e motora em uma amostra chinesa e influenciou o desenvolvimento de comprometimento cognitivo e demência em uma amostra britânica. Além disso, os polimorfismos em GAB e LRRK2 têm sido associados a uma idade mais precoce no início, numa população europeia-americana e numa amostra espanhola, respectivamente. Também, nos norte-americanos, as variantes APOE previram um menor desempenho cognitivo em pacientes com DP .

8. Conclusões

Esta revisão coletou as contribuições dos polimorfismos no gene SNCA para a suscetibilidade à DP e fenótipos clínicos. Na maioria dos estudos, a influência dos polimorfismos em múltiplas regiões do gene SNCA foi apontada, como a região promotora (REP1-SNCA), 3′ end (e.g., rs11931074 e rs356219), 3′ untranslated regions (e.g., rs356165), e introns (e.g., rs7684318, rs894278, e rs276990). Além disso, destacamos que é necessário expandir a aplicabilidade clínica desses dados, bem como investigar o papel das variações da SNCA em populações com diferentes etnias.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.

Agradecimentos

Os autores agradecem aos órgãos financiadores Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX) e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Subvenção no. 2015/12308-5).